化疗后认知功能损伤乳腺癌患者大脑结构改变的研究进展

龙丹 谈天 陈赠思

根据美国癌症协会估计2020年美国乳腺癌新增病例大约有27万，化疗可以显著降低患者肿瘤复发风险和死亡率[1]，然而与化疗相关的认知功能障碍已引起患者和临床医生的广泛关注，包括记忆力减退、执行功能下降等症状，严重影响了患者的生活质量[2]。患者化疗后认知功能损伤通常被称为“化学脑”，尽管人们付出了很大努力，但目前对其潜在神经机制仍然知之甚少[3]。笔者对乳腺癌患者“化学脑”的发病机制及其结构变化的神经影像学研究进行综述，旨在总结化疗后认知功能损伤乳腺癌患者大脑的结构变化，希望找到一些潜在的生理学意义。

1 乳腺癌患者“化学脑”产生机制

许多因素会增加化疗后认知功能障碍风险，包括衰老、疲劳和遗传等[2]。化疗药物产生认知功能损伤包括直接效应和间接效应。直接效应就是化疗药物可以穿过血脑屏障产生神经损伤。基于正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography,PET）的研究表明静脉内给药后大脑中发现顺铂[4]、卡氮芥（又称卡莫司汀）[5]和紫杉醇[6]。另外一项基于动物的研究表明给小鼠注射常用的化疗药物，这些化疗药物与小鼠细胞死亡增加相关，与脑室下区、海马齿状回及胼胝体（认知功能重要区域）细胞分裂减少相关，停药后这种情况会持续数周[7]。重要的是产生这些结果的剂量比导致肿瘤细胞死亡更低，这或许可以从侧面解释为什么通常高度有效的化疗药物对脑肿瘤通常效果不明显。

直接效应的另外一个可能机制是血脑屏障药物转运蛋白的基因多态性可能会影响到达中枢神经系统化疗药的剂量。多耐药基因1（gene multidrug resistance 1,MDR1）编码 P蛋白（P-gp），其作用是通过将药物泵出细胞外而保护细胞免受毒性药物损害。P-gp在大脑毛细血管内皮细胞表达。在血脑屏障中P-gp会影响进入大脑的药物量。大多数常用的化疗药是P-gp的底物，因此，血脑屏障中的P-gp表达水平和功能能影响进入大脑的化疗药水平。大多情况下，P-gp通过泵出进入脑细胞的化疗药而对大脑进行保护作用。MDR1基因的一些多态性位点被认为可能影响P-gp功能。其中研究最多的是26外显子上的C3435T位点。该位点为T等位基因的人表达的P-gp（泵出效率）更低，因此，由于泵出的药物更少，体内或细胞内蓄积的药物更多，浓度更高。研究也表明，T等位基因的人血浆药物浓度比C等位基因的人更高[8]。动物实验也表明P-gp缺失的小鼠静脉注射后，血浆中长春新碱[9]和性激素水平更高[10]。虽然MDR1多态性对静脉给药患者体内药物浓度影响的确切机制还不明确，但很可能这些基因的多态性会影响进入大脑的药物剂量水平。由于较低的P-gp表达或功能相关的基因多态性患者接触到更高剂量的化疗药物，研究他们是否更容易出现长期认知不良反应仍然是一项非常值得关注的问题。关于化疗对大脑的直接影响，以及给大脑的药物剂量与认知功能之间的关系，仍然存在许多问题。鉴于目前的研究状况，化疗引起认知功能下降的直接机制似乎不是唯一甚至主要的机制。因此，寻找这些变化的其他潜在机制是很重要的。

间接效应与免疫系统的放松调节和细胞因子释放、激素变化相关[3，11-12]，例如过早绝经会导致雌激素和孕酮水平降低[13]，氧化应激和加速DNA端粒缩短[3，11]。目前已经明确年龄是认知功能下降的风险因素,研究人员推测老年人可能更容易受到癌症治疗认知不良反应的影响。认知储备代表先天和发达的认知能力（受教育程度，职业素养和生活方式的影响），也与各种脑损伤后认知功能下降速度有关。有研究报道年龄、认知储备、化疗方式与认知功能下降有关[14]；治疗前认知水平低下的老年患者在治疗后会显著降低。Schilder等[15]研究显示老年乳腺癌患者（年龄＞65岁）服用他莫昔芬会对认知产生更多影响，这表明他莫昔芬对认知能力的影响具有年龄依赖性。此外，血管危险因素也与“化学脑”的严重程度相关[13]。

一些患者的认知功能障碍具有遗传倾向[13，16]。遗传多态性可能与血脑屏障的有效性（如编码P-糖蛋白的多药耐药基因的不同表达）、细胞因子的功能（如IL-6细胞因子基因的多态性）、神经递质[如儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）]基因的多态性和DNA修复机制（如X线修复交叉互补蛋白基因的多态性）有关[3]。有研究表明载脂蛋白ε（apolipoprotein E,APOE）基因的等位基因ε4与先前治疗过乳腺癌或淋巴瘤患者的认知功能恶化有关联，APOE是一个复合的糖脂蛋白，有利于脂类的吸收、运输和分布，对损伤后神经元修复和重塑起作用。与没有携带ε4等位基因患者相比，接受过化疗长期癌症幸存者在多种认知功能评分显著降低[17]。另外研究表明具有COMT-Val基因型的人群更容易受到化疗对认知功能的负面影响[18]。

2 乳腺癌化疗患者中枢神经系统的结构变化

2.1 对“化学脑”结构的研究方法 基于体素的形态计量学分析（voxel-based morphometry,VBM）是一种对全脑结构图像进行全面、综合、客观的分析技术。有研究采用基于VBM来比较大脑区域的体积、灰质和白质的密度变化[19-29]，也有研究采用扩散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）测量全脑白质的微观结构完整性[24，30-37]。除了 Yoshikawa 等[38]和 Apple 等[39]手动勾画海马区域以外，大部分文献均使用自动分割程序来划定脑区边界。8 项研究采用纵向设计[23，30，32，35-37，40-41]。已有的文献中纳入受试者主要包含6种：标准剂量化疗的乳腺癌患者，高剂量化疗的乳腺癌患者,没有化疗的癌症患者（非乳腺癌），乳腺癌患者，已经出院的乳腺癌幸存者，正常对照。有7项研究纳入新辅助化疗的患者[24-25，28-29，33-34，42]。

2.2 化疗会造成大脑灰质和白质持续改变 利用MRI检查对大脑的解剖特性进行评估，可以得到随时间发生结构变化的信息，并使人们能够区分不同群体之间的差异。笔者重点研究了脑组织结构的神经影像学结果，发现乳腺癌患者化疗后大脑灰质密度、白质完整性和多个脑区体积减少。化疗前乳腺癌患者大脑体积相比正常人没有变化，但是白质完整性降低[28]，这表明癌症可能会导致大脑微观结构发生变化，但是脑皮质的改变无法显露出来；化疗后1年内是脑结构损伤的急性期，额叶[19，21，27]、颞叶[23，27，42]和扣带回[21]体积变小，后扣带回各项异性分数下降[43]；化疗后2年内双侧额叶和颞叶体积下降[27]，基于DTI的研究表明胼胝体各项异性分数下降[31]；化疗后10年内，小脑体积仍然下降，全脑白质完整性降低[24]；10年以上的患者全脑体积和灰质体积下降[25]。使用的化疗方案中，AC相关（环磷酰胺、阿霉素）的化疗方案出现频次最高[22-23，29，38]，其次是多西他赛加环磷酰胺相关化疗方案[29]。除了少数研究以外[21，25，33]，大部分研究都缺乏大样本数据支持，所获得的结果需要进一步确认。

2.3 “化学脑”是一个先损伤再恢复的过程 Wefel等[44]2010年通过神经心理学测试发现乳腺癌患者化疗后认知功能改变是一个先急性下降然后再缓慢恢复的过程，从上述研究中可以看出结构变化与这种认知变化呈现很好的一致性。有文献报道化疗前乳腺癌患者与正常人之间脑结构没有差异[45-47]；化疗结束后1年内出现急性损伤，额叶、顶叶、颞叶和枕叶等很多脑区都出现不同程度的萎缩[3，16，43，45，48-50]，皮层下的结构会出现白质增强[17]，这可能是大脑的一种应激反应。化疗后1～2年内大脑额叶、颞叶和小脑灰质密度开始慢慢恢复，但是整个大脑老化程度增加[51]，表明此时仍然没有恢复到正常水平。化疗结束后2～10年是一个更漫长的恢复过程，额叶、颞叶和楔前叶体积达到正常水平[45]，但是大脑网络中额顶功能连接下降，网络中一些中心节点消失，白质完整性下降，这表明即使某些结构变化没有探测得到，此时大脑网络产生更高层次的改变。即使化疗10年以后白质体积恢复到正常水平，但是灰质体积仍然无法完全回到正常状态。

综上所述，化疗药物对大脑损伤是一个持续、长期的过程，持续时间可长达 10年甚至更长，患者化疗后1年内各种认知功能会快速下降，部分脑区萎缩，然后再缓慢回升，最后恢复到一个低于原来水平。这表明化疗会对大脑结构产生影响，这种影响会从认知状态改变体现出来，即使在停药后这种结构改变也无法完全恢复，是一个不可逆的过程。

3 小结和展望

“化学脑”产生的机制与衰老、疲劳和遗传有关。当血脑屏障发生改变时，大脑对化疗药物通透性增加，这样会造成大脑结构和功能发生变化；年龄是一个已经确立的“化学脑”产生的独立风险因素，年龄越大产生化疗后认知功能损伤概率越高；一些共同遗传危险因素同样也会影响“化学脑”的产生。目前对“化学脑”结构变化的研究都以全脑为主，受损伤的脑区集中在额叶、小脑和枕叶，这个过程是个长期持续不可逆的过程，即使10年以上的受试者也能检测到这种改变。除了 3 项研究以外[21，25，33]，剩余所有研究样本量均不足100，如此少的样本数很容易以偏概全，造成不同研究结果不一致[43，52]；未来需要大样本、多中心的研究来进一步证实现在的结果。大部分研究忽略不同化疗方案对大脑结构的影响，不同化疗药物进入大脑的浓度可能会不同，未来的研究可以对比不同化疗方案对脑结构损伤的差异。