保泰松在马病治疗中的应用

李政忆，崔 强，张兰欣，刘鑫煜，范佺荣，高瑞峰*

(1.内蒙古农业大学兽医学院临床兽医系，内蒙古呼和浩特 010018；2.呼和浩特海关技术中心，内蒙古呼和浩特 010010)

保泰松(phenylbutazone,PBZ)是一种经典的非甾体抗炎药物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)，1950年，保泰松开始应用于兽医领域，并且很快成为马匹非甾体抗炎药中的首选药物，目前，仍是马匹较为常用的抗炎药物之一。由于其效果强于其他常用药物[1]，常用于治疗马匹由运动或高强度训练引发的损伤。到了1970年，美国大多数州都在赛马比赛中开始使用保泰松。1977年，美国国家赛马委员会协会兽医-化学咨询委员会在马兽医杂志上发表了“保泰松不会改变马匹运动能力的上限，但通过减轻炎症，它可以使马在比赛更接近其最大的能力”的结论。由于保泰松可能会掩盖马匹的损伤，会干扰赛前马匹体能和跛行的检查，因此在之后的赛马中会对马匹是否使用保泰松进行严格的审查。1980年美国国会提出了“反腐败赛马法案”(The Corrupt Horse Racing Practices Act)，这项法案将在赛马中使用保泰松列为重罪。这一事件也使美国对保泰松的应用进行了大量的研究试验，但目前在我国很少有保泰松对马病治疗的相关研究。

1 保泰松的理化性质和药理作用

1.1 保泰松的理化性质

保泰松(4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮，C19H20N2O2，分子量为308.37 g/mol)是一种具有亲脂性的烯醇酸，呈白色或类白色的结晶性粉末，无臭，略带苦味，溶解于乙醇、乙醚和氢氧化碱溶液中，易溶于丙酮或氯仿。因其在水中的溶解度很低(0.7 mg/mL)，所以多数注射制剂均为碱性钠盐溶液。保泰松在制作为干粉或溶液被保存时不稳定，因此在分析检测时要使用新配制的保泰松。研究表明，在4 ℃下储存8周～10周后，血浆(损失约为50%)和尿液(损失>95%)中的保泰松会发生降解[2]。

1.2 保泰松的药理作用

保泰松具有非甾体抗炎药的典型特点，即镇痛、抗炎和解热，对炎性疼痛具有较好的镇痛作用。使用药代动力学/药效学(PK/PD)模型方法，估计有效血浆浓度范围为1～4 μg/mL。在分子水平上，非甾体抗炎药的主要作用机制是抑制环氧化酶(COX)的合成[3]，COX以COX-1和COX-2两种亚型存在。COX-2是在组织损伤部位产生促炎前列腺素(PG)的异构体，例如PGE2。在马匹的急性炎症模型中，使用临床推荐剂量(4.4 mg/kg)的保泰松后，对渗出液中PGE2的抑制率达到了70%～100%，表明对COX-2具有显著的持续抑制作用[3]。保泰松还能抑制血清血栓素B2的合成，在24 h内抑制率为50%～100%，表明对COX-1也产生显著的持续抑制作用。因此，保泰松为两种COX异构体的非选择性抑制剂。同时，保泰松会降低血小板对表面刺激的反应，延长血小板存活时间，达到正常时间的2倍以上。

1.3 保泰松的药代动力学

保泰松的主要给药途径为口服和静脉注射。静脉给药后，清除率为16 mL/(h·kg)～29 mL/(h·kg)，半衰期为4 h～16 h[4]，在粪便内可检测出37%的注射剂量。保泰松经口服给药有颗粒、糊剂、片剂等剂型，口服给药后，在粪便内可检测出40%的剂量。保泰松经机体代谢后的主要产物是氧苯丁酮(oxyphenbutazone)和γ-羟基苯基丁酮(γ-hydroxyphenylbutazone)，这两种代谢物也具有镇痛和抗炎的性质。

保泰松的生物利用度为69%～91%。研究表明马匹之间的吸收效率存在着很大的差异，除与个体差异有关外，还与在口服给药时是否饲喂饲料有关。出现这种差异的主要原因是由于保泰松吸附在饲料的纤维成分上，使部分药物无法及时吸收，直到饲料进入大肠内经发酵消化才释放。近年试验表明， Syloid®二氧化硅辅料可用于提高保泰松的溶出度，从而潜在地提高生物利用度[5]。

在马匹体内，保泰松与血浆蛋白(主要为白蛋白)的结合率≥98%。分布体积仅为0.1 L/kg～0.3 L/kg。虽然总体分布有限，但保泰松也能很好地作用在急性炎症部位。由于保泰松与血浆蛋白结合度较高，通过肾小球毛细血管进入肾小囊的药物不超过血浆总浓度的1%～2%。通过试验对比，运动状态下和静息状态下肾脏对保泰松的清除率基本相同[13]。保泰松的代谢主要是通过肝脏，在运动状态下，肝脏清除率显著降低。在体外试验中，将保泰松在马肝微粒体中进行孵育，产生了氧苯丁酮和γ-羟基苯基丁酮，同时，在与细胞色素P450的试验中，马匹的CYP3A97是唯一能够产生γ-羟苯丁酮的酶[6]。

尿液pH并不影响保泰松的血浆半衰期，但保泰松在碱性尿液中浓度较高，在酸性尿液中持续时间较长。研究表明，当尿样pH由4升至8.5时，保泰松、氧苯丁酮和γ-羟基苯丁酮的浓度分别会增加200倍、65倍和30倍，但几乎不会影响保泰松在马匹体内的血浆半衰期。

根据保泰松在马匹体内的药代动力学曲线，预测体内约75%的药物存在于细胞外液中，其中包括29%在血浆内，25%存在于身体的其他部位。保泰松的血浆和组织浓度比分别为64∶1～25∶1(肌肉)、32∶1～5∶1(肝脏)、6∶1～3∶1(肾皮质)[7]。

2 保泰松在马病治疗中的临床应用

在临床应用中，保泰松治疗的症状主要为足部酸痛(足骨炎)、楔腱滑囊炎、痉挛、轻微扭伤、肌肉酸痛、舟状骨疾病、骨赘、骨刺、环骨瘤和眼部疼痛[8]。根据临床观察和研究，确定了其推荐使用方法，口服4.4 mg/kg 3 d～4 d，赛前24 h单次静脉注射4.4 mg/kg，该使用方法可以保证在比赛时保泰松血浆浓度不会超过规定的5 μg/mL。

保泰松在治疗急性、慢性、非特异性跛行时同样有效，发生跛行的马匹在小跑时会出现跛脚症状，在治疗后大约50%的马匹3 d内会有所改善，30%的马匹在6 d内有所好转，而且根据保泰松给药时间不同，其效果可能也有所不同。

保泰松对非炎症组织中的痛觉没有直接影响，但可以通过减轻炎症反应来降低痛感。因此，保泰松对由炎症引起的钝性疼痛有效，对直接刺激感觉神经产生的尖锐刺痛则无效。使用保泰松可以减轻炎症，降低软组织炎给马匹带来的运动阻力，从而帮助马匹恢复关节的正常运动功能。

长期使用保泰松会对机体的康复会产生负面影响，所以不推荐用于治疗骨折或慢性肌肉损伤等慢性疾病。但可以用于止痛或者辅助其他止痛药物使用。在急性肌肉或韧带扭伤、肌腱炎以及肌肉损伤的治疗中，也应尽可能减少保泰松的使用。保泰松还可以用于急性滑膜炎、传染性关节炎的治疗，但不能抑制炎症引起的软骨分解，甚至会加重软骨损伤[9]。

低剂量使用保泰松可能会提升马匹的运动能力，高剂量使用可能会出现较为严重的副作用。当保泰松长期用于母马时，对其怀孕能力没有显著影响，但会引起卵泡内出血以及未破裂卵泡黄素化综合征[10]。

3 保泰松与其他药物在马病治疗中的相互作用

当马匹使用保泰松(6.6 mg/kg)预处理后，静脉注射速尿1 mg/kg，发现速尿对保泰松的血药浓度和血浆半衰期均无显著影响，但速尿使尿液中保泰松的浓度降低了18倍。因此，保泰松不影响速尿的血药浓度，也不影响速尿对电解质排泄的效率。但保泰松减少了速尿在马匹体内的肾脏排泄量，降低了肾小球的滤过率[11]。同时，使用保泰松并不能减轻速尿对马匹剧烈运动时的肺血流动力学效应。

当使用氯霉素或奎尼丁预处理马匹后，对马匹使用保泰松，经检测发现保泰松在马匹体内的血浆半衰期没有增加。但使用氧苯丁酮对马匹进行预处理后，使用保泰松的马匹血浆半衰期增加。这表明氧苯丁酮抑制了保泰松在马匹体内的代谢，而氯霉素和奎尼丁对马匹体内保泰松的代谢缺乏抑制作用。当马匹使用西咪替丁预处理后，给药8 h内可提高保泰松的血药浓度，显著增加吸收速率、最大血药浓度和AUC，但对于保泰松的半衰期无显著影响。在使用西咪替丁24 h后，对于保泰松的血药浓度便无显著影响。使用西咪替丁可降低保泰松代谢物γ-羟基苯丁酮的血药浓度，但对于γ-羟基苯丁酮的血浆浓度无显著影响。

当马匹使用氯霉素(25 mg/kg)预处理后，静脉注射保泰松(4.4 mg/kg)，经检测发现氯霉素显著降低了保泰松的消除速率。但是马匹使用利福平(10 mg/kg)预处理后，静脉注射保泰松(4.4 mg/kg)，利福平则显着提高了保泰松的消除速率。单独使用保泰松的消除半衰期约为4 h，而使用利福平4 d后，消除半衰期约为2.7 h。当马匹使用庆大霉素(2.2 mg/kg)预处理后，静脉注射保泰松(4.4 mg/kg)，通过模型建立得出药代动力学参数，保泰松使庆大霉素从外周室返回中心室的比率增加49%(K21)，庆大霉素的消除半衰期减少了23%，而庆大霉素未影响保泰松的药代动力学。因此，保泰松会引起庆大霉素分布和消除的速率。

马匹联合使用保泰松(2.2 mg/kg)和氟尼辛葡甲胺(1.1 mg/kg)时，有部分马匹出现严重的低蛋白血症和结肠炎以及实质性胃溃疡。但联合使用保泰松和氟尼辛葡甲胺比单独口服保泰松可以更有效地缓解马匹跛行状况[12]。当马匹使用氟尼辛葡甲胺预处理后，静脉注射保泰松，可显著提高氟尼辛葡甲胺的清除率，在保泰松给药24 h后，氟尼辛葡甲胺的抗炎作用显著延长[13]。当马匹同时使用保泰松和苯丙香豆素时，可能会引起药物相互作用，从而增加香豆素衍生物的抗凝效果，导致凝血障碍，马匹内脏表面会出现深度多灶性出血。当马匹联合使用保泰松(2.2 mg/kg)和非罗考昔(0.1 mg/kg)时，马匹的血清肌酐和总蛋白产生显著变化。因此，联合使用保泰松和非罗考昔会引起肾脏疾病[14]。

再者，当马匹使用保泰松时，经检测发现保泰松使细菌16S rDNA的数量增加3.02倍，胃溃疡评分平均增加1.1级，并引起微生物区系的特异性变化。而结合使用营养疗法可以缓解这些变化，减轻保泰松引起的胃肠道损伤，以及屏障功能受损情况[15]。当马匹联合使用保泰松(4.4 mg/kg)和奥美拉唑(4.4 mg/kg)时，奥美拉唑可以减缓和改善由保泰松引起的马胃腺体黏膜区溃疡(EGGD)，但同时可能会导致肠道并发症的发生[16]。

此外，当马匹进行去势手术时，可以联合使用保泰松和酒石酸布托诺啡进行镇痛，但其镇痛效果并不显著优于单独使用一种药物。当马匹联合使用保泰松(4.4 mg/kg)和罗米非丁(80 μg/kg)时，其对马匹的心肺功能并无显著影响[17]。当马匹联合使用保泰松和美索巴莫时，其药代动力学与只使用美索巴莫的马匹无显著差异[18]。

4 保泰松在马病治疗中的不良反应

直到1979年，保泰松才被认为对马匹几乎是无毒的，只是偶有相关报道表明其使用可能与肠道溃疡、致命性出血、抑郁和休克有关。经研究表明，当每天服用8 mg/kg～14 mg/kg保泰松，连续使用7 d～14 d，通过血液生化测定结果显示，尿素浓度的增高，血浆总蛋白和钙浓度降低[19]，马匹会出现明显的保泰松中毒症状[20]。

保泰松中毒的最初症状是抑郁、食欲不振和体重减轻。当临近死亡时，马匹表现为四肢发冷，心率加快，直肠温度降低，这些症状都是低血容量性休克的典型征兆。在停止使用保泰松治疗后，毒性症状还可能会持续数周，有些马匹在接受治疗数周后仍可能死亡。尸检结果以肠道病变为主，主要表现为在十二指肠处出现环状糜烂、结肠和盲肠处出现从浅表糜烂到大面积的肠溃疡不等的病变。显微镜下，主要表现为黏膜上皮细胞脱落，固有层坏死，黏膜下毛细血管壁变性、形成微血栓。糜烂部位产生大量中性粒细胞，含有大量的纤维蛋白和细胞碎片。超微结构显示毛细血管和小血管内皮细胞肿胀，小动脉周细胞和平滑肌胞浆肿胀。毛细血管和毛细血管后小静脉内皮细胞肿胀、溶解、坏死，可见广泛的红细胞外渗和水肿。保泰松主要通过改变肠道的离子转运使细胞发生凋亡，抑制细胞迁移、上皮修复和胃肠道损伤的愈合[21]。胃部病变以腺胃黏膜出现充血、糜烂形成胃溃疡为主[22-23]，主要是通过改变马匹胃腺黏膜表面的抗氧化-氧化平衡而诱导胃黏膜产生氧化应激所导致的[24-25]。在马匹身上观察到的口腔溃疡与口服用药及其对口腔黏膜的直接作用有关。同时静脉注射高剂量的保泰松也会引起马匹的肠道损伤。使用保泰松会导致胃肠道微生物失衡，引起微生物区系多样性降低[26]。

经研究表明，保泰松的使用会引起肾乳头坏死[27-28]。该病变的严重程度与剂量相关，在接受高剂量保泰松的6匹马中，有4匹出现了在肾嵴下可见褐绿色楔形肾乳头坏死。显微镜下，该部位显示为凝固性坏死，细胞形态丧失，肾小管上皮细胞出现肿胀、坏死和脱落。马匹的这些损害在一定程度上与肾功能衰竭有关[29]。同时，有研究表明，马匹的肾乳头坏死与使用保泰松以及马匹脱水有关，单独使用保泰松治疗或单纯脱水均不会引起肾乳头坏死[30]。使用保泰松对于马匹产生的肾脏损伤并不严重，通常不会危及生命，但其可能会损伤肾脏组织以及浓缩尿液的能力，使尿黏液分泌增加[31]，还可能引起肾绞痛。保泰松的使用也可能会引起膀胱溃疡，导致出现血尿[32]。

当马匹口服保泰松时，可能在门静脉处会发生坏死性静脉炎。在静脉注射治疗时，可能引起颈静脉血栓性静脉炎或形成肺动脉血栓，当静脉注射高剂量(13.6 mg/kg，每日1次，连续3 d)保泰松时会引起小静脉壁变性[33]。引发的静脉病包括静脉扩张、透明膜变性和形成静脉血栓。根据马匹的血清酶(天冬氨酸氨基转移酶、山梨醇脱氢酶、谷氨酸脱氢酶)变化情况，可推测保泰松对马匹具有剂量依赖性的肝毒性[34]。

即使马匹是短期的高剂量使用保泰松，也会产生药物累积，从而引起毒性反应。毒性反应一般表现为食欲不振、口腔溃疡、体重减轻、绞痛、抑郁、黑便、腹泻、腹部水肿、低蛋白血症、黏膜上皮出血、胃肠道糜烂和溃疡、肾乳头坏死，甚至可能会引起死亡。高浓度给药还会引起马匹血小板功能的降低。同时，保泰松的使用会抑制血栓素B2和前列腺素E2的产生[35]，抑制蛋白多糖的合成，降低皮质骨中的矿物质沉积率(MAR)，影响马匹皮质骨愈合的能力[36]。

5 小结

在马病治疗的临床应用上，保泰松是常用的药物之一。按照推荐剂量和方法使用保泰松，短期内对马匹的副作用较小，具有良好的治疗效果，但长期使用或高剂量使用保泰松会对马匹产生较为严重的不良反应，甚至死亡。因此，科学合理的使用保泰松是保障马匹机体健康的前提，同时，了解保泰松不良反应和与其相应的处理方法具有重要的临床意义，而对于减轻保泰松的副作用仍需进一步的研究与探索。保泰松与其他药物的联合使用，可以达到中和保泰松副作用的目的，使保泰松发挥更好的治疗效果，这也是未来需要进行研究和探索的重要方向。