前列腺癌根治术后生化复发的影响因素及随访管理的研究进展

朱涵菁 杨 艳

1.上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科（上海 200127）2.上海交通大学护理学院（上海 200025）

前列腺癌根治术是早期前列腺癌的首选治疗方式之一[1]。理论上来说，手术完全切除前列腺肿瘤，可以达到根治的目的，但实际临床工作中，往往发现前列腺癌根治术后仍有15%-45%的患者会在一定时间内发生生化复发，它与患者的健康结局密切相关[2]。根据美国泌尿外科协会、欧洲泌尿外科协会及中华医学会泌尿外科学分会的标准，生化复发是指前列腺癌根治术后连续两次检测血清前列腺特异性抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)水平≥0.2ng/mL[3]。术后生化复发(Biochemical Recurrence,BCR)会严重影响患者的生活质量甚至预期寿命，因此生化复发的早期发现、正确评估和规范化随访干预，对前列腺癌根治术后患者的总体疗效和远期健康结局尤为重要。本文旨在就根治性前列腺癌患者术后生化复发的影响因素及随访管理进行综述，以期为前列腺癌根治术后患者的随访监测提供依据。

一、前列腺癌根治术后生化复发的影响因素

生化复发是判定前列腺癌根治术后患者预后的重要指标，与许多影响因素相关。

（一）确诊时状态

1.年龄：对于年龄是否为前列腺癌术后生化复发的危险因素，结果仍存在一定争议。许多研究表明，年龄因素不会影响到患者术后生化复发率和无复发生存率。Ozden[4]等 2015 年的研究结果显示，＜60 岁、60-70岁、＞70岁三组患者的术后无生化复发生存率及生化复发率无明显统计学差异。然而，国内学者高旭等[5]研究发现，高龄组术后无生化复发率明显高于低龄组，表明患者的年龄是术后生化复发的主要危险因素。

2.术前血清PSA 水平：血清PSA是应用最广泛、最敏感的前列腺癌标志物之一，与前列腺癌发生风险密切相关，当PSA≥4ng/mL 时，患前列腺癌的风险明显增高。研究发现，术前PSA水平越高，术后生发复发的发生率越高，且术前PSA水平＞20ng/mL是前列腺癌根治术后短期和长期生化复发的独立预测因子[2,6,7]。

3.格里森评分（Gleason 评分）：研究结果表明，Gleason 评分是前列腺癌根治术后生化复发的独立预测因素。前列腺癌患者穿刺活检的Gleason 评分与根治术后Gleason 评分的差异也是临床用于权衡患者生化复发的发生率、术后疾病的整体预后和制定后续治疗方案的指导依据。根据术前Gleason 评分可将前列腺癌患者进行分级，Gleason≤6 分为低危，7 分为中危，Gleason评分8-10分为高危。术后Gleason评分也至关重要，术后Gleason评分是前列腺癌根治术后生化复发的独立危险因素[7,8]。另有研究显示[9]，穿刺和根治病理均为Gleason评分4+3组的患者与穿刺时Gleason 评分为3+4 分，但根治病理Gleason 评分升级为4+3组的患者，生化复发的发生率存在显著差异。

（二）肿瘤分期及肿瘤体积

1.肿瘤分期：肿瘤分期与生化复发密切相关，临床分期越高，术后生化复发率也越高[10]。范宇等[11]对896例行机器人辅助前列腺癌根治术患者的回顾性研究发现，患者术后1 年、5 年及10 年的无生化复发存活率为98.1%、83.1%及68.4%，其中术后病理的临床分期和手术是否切除干净达到临床治愈是患者术后生化复发的独立危险因素。类似地，Tan 等[12]对255 名前列腺癌根治术后患者的研究结果显示，病理分期高，尤其是≥pT3期是术后生化复发的独立危险因素，也是生化复发的重要预测因子。但值得注意的是，临床分期和病理分期有时并不一致[13]，临床分期的不准确可能对生化复发的预测造成一定的影响。

2.肿瘤体积：肿瘤体积对术后生化复发的评估和预测具有一定临床参考价值。Shin 等[14]对225 例接受前列腺癌根治术的患者的手术标本进行石蜡包埋，通过宏观形态三维重建后进行病理分析，研究结果表明，肿瘤总体积、最大肿瘤结节体积及肿瘤体积指数可显著预测前列腺癌根治术后的生化复发，即肿瘤体积越大，越易出现术后的生化复发。类似地，Alenezi 等[15]对1777例根治术后的局限性前列腺癌患者的随访研究结果证明，肿瘤体积百分比可作为生化复发的独立预测因子，且研究将截断值确定为8%，该截断值下可更好识别术后早期的生化复发，但需结合临床其他的病理结果，如切缘阳性、精囊侵犯等来预测和进行生化复发风险评估分层。Meyer等[16]也得出了相似的结论，其运用计算机系统评估肿瘤的病理情况，发现肿瘤体积可预测根治术后5-15年的生化复发情况，5年、10年及15年预测准确率分别为76.9%、72.4%和70.7%。但要注意的是，不同手段测量肿瘤体积可能会造成体积上测量的不精准和偏差，可能会对结果造成一定影响。

（三）前列腺癌根治术后病理情况

1.手术切缘状态：许多研究表明，手术切缘阳性是前列腺癌术后生化复发的重要的独立危险因素[17,18]。Morizane等[19]对483例前列腺癌根治术的患者的随访研究发现，其中74 名患者存在术后病理的切缘阳性，且手术切缘阳性是根治术后生化复发的显著预测因子。Jo JK等[20]对815例根治术后切缘阳性的分析结果表明，术后病理提示存在切缘阳性是术后生化复发发生的重要影响因素，且切缘阳性的部位对生化复发的影响不同，其中前列腺尖部是切缘阳性的常见部位，与尖部的解剖结构及手术医生的技巧等均相关，但其对术后生化复发风险预测的作用较弱。此外，是否存在切缘阳性、切缘阳性部位、切缘阳性数量、局限或广泛切缘阳性等特征也与生化复发率呈显著相关[21]，与肿瘤转移、疾病进展及死亡等无显著相关性[22]。然而，也有研究认为手术切缘阳性对患者的预后无影响。Kano等[23]研究结果显示，手术切缘阳性在手术病理Gleason评分≥7分的患者中，可作为生化复发的预测因素，但对于Gleason评分为6分的患者而言，切缘阴性与切缘阳性患者中生化复发率无显著差异。因此，手术切缘阳性的存在与否、数量、部位及切缘阳性的范围是否是前列腺癌根治术后生化复发的危险因素值得进一步验证。

2.神经血管侵犯：神经血管侵犯往往在术前无法通过影像学检查完全发现，但研究显示，这些病变与术后复发有关。Kang 等[24]对2394 例接受根治术的前列腺癌患者的研究发现，周围神经和血管侵犯是生化复发的预测因素，且具有神经血管侵犯的患者亦具有较高的Gleason 评分、晚期的临床病理分期（肿瘤突破前列腺，pT3)、肿瘤前列腺包膜外侵犯倾向、精囊侵犯和切缘阳性率，这两者是根治术后患者不良的手术病理指标，也是患者术后发生生化复发的独立预测因子，且当神经和血管淋巴侵犯同时存在时，患者发生生化复发概率更高，预后较差。类似地，Sun等[25]对265例根治术后患者进行长达45月的随访研究发现，周围神经血管浸润与更高的手术根治病理T 期、更侵袭性的病理特征和生化复发的风险发生率密切相关，可作为高危前列腺癌患者生化复发和预后的独立预测指标，并可指导临床对这些患者进行术后早期的辅助内分泌治疗。

3.包膜及精囊侵犯：包膜和精囊侵犯是肿瘤突破包膜导致周围侵犯的表现，可能与肿瘤侵袭性较高有关，是作为术后病理TNM 分期系统（TNM 分期，Tumor 原发病灶的情况，Node 淋巴结受累情况，Metastasis 远处转移情况）的关键指标。许多研究表明，肿瘤侵犯精囊与术后的不良预后结局有关，是生化复发的预测因素。研究显示[26]，多参数前列腺核磁共振下发现前列腺外延伸是决定前列腺癌治疗手段的关键因素，也是根治术后患者发生生化复发的危险因素之一，可根据综合评估给予该类患者术前新辅助治疗或术中行更大范围的前列腺癌根治术，并在术后给予辅助放疗或内分泌治疗。类似地，Faisal等的一项回顾性研究发现[27]，在行前列腺穿刺活检过程中发现存在前列腺包膜外侵犯的患者，其根治术后病理结果较未存在前列腺包膜外侵犯的患者更差，且术后生化复发和疾病进展概率更高，术后需要采取更多方式的辅助治疗。此外，Rehman 等的一项队列研究结果显示[28]，合并有前列腺外延伸和精囊侵犯的患者，其根治术后生化复发发生率较单纯精囊侵犯的前列腺癌患者增加了2.71 倍，即同时存在包膜及精囊侵犯的患者，其疾病进展的发生率显著提高，且这些患者发生淋巴结转移的概率更高，肿瘤具有更高的侵袭性，由此提示临床需要更为关注存在前列腺包膜外侵犯和精囊侵犯的患者，在术后进行更为密切的随访和监测，并早期提前实施内分泌治疗、放疗或其他辅助治疗以控制肿瘤的进展。

（四）不良生活习惯

1.肥胖：肥胖对前列腺癌根治术后生化复发的影响尚存在争议。Mason 等[29]分析了698 例根治术后患者的脂肪质量指数，结果发现肥胖的患者与非肥胖患者之间比较，5年生化复发率无明显差异。然而也有研究发现[30]，肥胖患者与体质指数(Body Mass Index,BMI)正常的患者相比具有较高的Gleason 分值，同时手术切缘阳性率也较高，明显更容易出现术后的生化复发，且随着体重的增长，生化复发发生率会显著增高。

2.吸烟：众所周知，吸烟与前列腺癌的发生有密切的关系，研究显示，吸烟与前列腺癌术后生化复发也有着紧密的联系，吸烟可能通过多种机制促进前列腺癌的不良结局[31]，包括：炎症、致癌物暴露、激素变化、肿瘤血管生成增加和基因突变等。一项对6538例接受前列腺癌根治术的患者的回顾性研究发现[32]，具有吸烟史的患者，不论现在是否已经戒烟，其根治术后生化复发的风险均较未吸烟的患者明显增高，但当其戒烟时间达到十年及以上时，其生化复发的风险会显著降低。同样地，Khan 等[33]对根治性前列腺切除术或放射治疗的前列腺癌患者的一项研究结果也显示，吸烟的持续时间和吸烟量与生化复发显著相关，尤其是吸烟时间≥10 年，吸烟量≥10 包/年的患者，其生化复发率明显增加。

二、前列腺癌根治术后患者的随访管理

行前列腺癌根治术后的患者需定期进行随访，尤其是高危前列腺癌患者、分期较高、存在不良病理特征、存在较多生化复发危险因素等的患者，更应在术后进行规律随访，以便及时从随访中发现生化复发征象，综合全面恰当的评估，从而给予进一步个性化的辅助治疗。

（一）随访内容

1.PSA：术后规范的随访检测，有助于及时发现生化复发，以便第一时间采取措施，避免延误治疗导致不良临床结局。欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)指南推荐，前列腺癌根治术后患者第一年内应在3、6、12 月时复查PSA；第二年起每6月复查PSA；术后第3年起改为改成每年监测一次PSA水平[34]。我国学者于2020 年发布了首版具有中国特色的中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)前列腺癌诊疗指南，其中指出，根治性前列腺癌切除术后的2年内，患者至少每3月复查一次 PSA 水平；术后 3 至 5 年内，至少每 6 月复查 PSA 水平；术后第6年起，至少每年随访一次PSA水平，为I级推荐。然而，该标准实际应用的有效性值得临床上进一步验证。

2.直肠指检：前列腺癌根治术后患者当PSA 处于较低水平时，单纯依靠泌尿外科医生的直肠指检可能并不能作为复发转移病灶的确诊依据。但当直肠指检触及前列腺区域存在质硬结节时，需要考虑原发病灶的复发可能，并进一步完善全面评估[35]。

3.影像学检查：对于PSA持续升高、存在不良病理结果或存在转移症状的前列腺癌根治术后患者，可以采取影像学检查的手段来评估是否发生疾病的复发转移[36]。对于考虑发生生化复发的患者进行影像学检查，主要包括：经直肠超声检查、核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、电子计算机断层扫描(Computed Tomography, CT)、骨扫描及正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography,PET)，对于不同个体需要进行综合全面评估后，选择适当的手段完善检查。

经直肠超声检查在临床上既可用于超声造影，也可用于超声引导下的穿刺活检，其更有利于提高前列腺穿刺活检阳性率，减少不必要的穿刺，并可预测根治术后生化复发的发生率，但其假阳性率较高，且对于较小复发病灶，或转移病灶无法进行准确诊断，存在一定局限性[37]。

在根治性前列腺切除术后，若患者PSA 未下降至无法检测到的水平，或PSA 连续两次或两次以上升高时，应考虑进行盆腔MRI 或前列腺多参数MRI 检查，且MRI还可用于评估患者是否存在局部区域的淋巴结转移，但其对于体内存在金属植入物、肾功能不全或幽闭恐惧症等患者不适用[38]。

临床中对生化复发早期，尚无存在明显PSA升高或骨痛等转移症状的患者，诊断效能及价值有限，故不推荐将CT、骨扫描或PET作为根治术后常规的随访内容，但对于存在明显腹痛、肝区隐痛、骨痛、病理性骨折等症状的患者，可进一步完善CT、骨扫描或PET-CT的检查。

前列腺特异性膜抗原（Prostate specific membrane antigen,PSMA）是前列腺癌的特异性靶点，其标记下的PET-CT 近年来越来越受关注，为前列腺癌的诊疗、根治术后的生化复发的早期诊断和评估提供新的思路和参考[39]。2020 年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)更新了关于前列腺癌诊断、治疗及随访指南[40]，其中指出：对于生化复发的前列腺癌患者而言，68Ga-前列腺特异膜抗原（PSMA）-11 PETCT（PSMA PET-CT）较常规18F-脱氧葡萄糖PET-CT 而言，具有更优越的敏感性和特异性。王一宁等[41]回顾性分析了PSMA PET-CT与常规PET-CT在诊断前列腺癌根治术后生化复发病灶效能的研究结果显示，PSMA PET-CT对复发转移的检出率更高，尤其是对PSA水平在0.5至1.0ng/ml的患者人群中更具有诊断优势，但这一结论仍受到患者年龄、术前PSA、治疗方式等因素影响，有待后续进行大规模多中心的临床研究加以证明。

（二）前列腺癌根治术后的随访模式

前列腺癌根治术后仍需要采用不同的随访方式，完成定期、规律的术后随访，以早期发现局部复发和转移，并进行及时的干预和治疗。尽管近年来健康平台的应用作为疾病管理工具的研究显著增加，但在前列腺癌领域尚不多见，国内外前列腺癌根治术后患者随访模式也存在一定的差异。

国外相较于国内，人们已经充分认识到患者自我报告有助于临床医护人员对患者的长期随访和管理，且发现移动程序的应用相较于传统的随访模式有更高的患者回复率和更多的有效和高质量的数据，由此可进一步提升患者的管理和术后随访效率，从而降低疾病的死亡率[42]。因此，国外人群移动应用和远程健康管理在前列腺肿瘤患者中的随访管理中应用更广，不论是程序便捷度、数据管理、界面设置、临床推广等方面，均较我国发展更为成熟。例如，将基于IONIC，即HTML5移动应用开发框架(HTML5 Hybrid Mobile App Framework)理论框架开发的UroHealth App (UroHealth 移动应用程序, UroHealth Application, UroHealth App)应用于前列腺癌根治术患者的术后康复[43]，研究发现，应用该App 的患者自我报告症状的应答率明显升高，其更积极主动与主诊医师进行在线交流和复诊，从而术后尿失禁和性功能的恢复更快。此外，还有许多移动应用程序 (Application,App)，如：Rotterdam 前列腺癌风险计算器[44]、CPC (哥本哈根前列腺癌中心, Copenhagen Prostate Cancer Center, CPC)风险计算器[45]、移动PSA系统[46]等，根据不同中心的数据和临床实际，开发不同的移动应用程序来进行前列腺癌根治术后患者的远程管理和随访、生化复发的早期预测、患者数据的主动报告等，从而提高患者随访的积极性，及时早期发现异常情况。并给予全面评估和综合干预。

反观国内现状，目前仍以门诊随访为主，辅以电话、微信、移动医疗、数据库等技术，通常由泌尿外科的临床医护人员来完成大规模的前列腺癌根治术后的患者随访工作，但存在门诊时间较短、无法获取足够多的信息、数据量大、数据脱漏、管理复杂、无法完成信息对接等问题尚待解决，临床推广价值有待验证。综合文献回顾，国内现存的将移动健康平台应用于前列腺肿瘤的疾病管理和随访的系统并不多：（1）基于无线移动医疗数据平台的前列腺癌随访系统[47]；（2）名为RyPros的前列腺癌患者移动健康应用程序[48]。前者是由薛东等针对前列腺癌根治术后出院患者设计的随访App，提供患者医疗信息记录和提醒、科室介绍、就医指南等服务，类似于医院官方微信公众号提供的服务，可实现患者数据与医院系统的对接，便于临床数据管理和病情回顾分析，但患者仍需要前往定点医院进行定期的血液和其余检查，才能完成数据的对接，无法实现不同医院数据的更新，且对于居住地距医院较远或外地的病人，则无法使用上述的App，具有一定的局限性。后者的应用程序则是包括：动态可视化、智能提醒和即时消息沟通三个功能，试图支持前列腺肿瘤患者治疗和随访的决策管理，目前仍仅停留于用户测试阶段，尚未在临床进一步推广和应用，有效性有待考究。

但由于国内前列腺肿瘤患者疾病特点有别于国外前列腺癌患者，不同地区的文化背景、饮食习惯、生活方式、经济社会发展水平、肿瘤的早筛早诊等因素的差别，使得直接应用现存的移动应用程序较为困难，因此未来需要针对我国本土化的情况，构建架构组织合理，界面系统完善的前列腺癌根治术后患者全程管理移动应用程序，变医护人员主动为患者自我主动报告信息，从而使临床信息的完整性和实用性以及患者的便捷性、依从性和满意度得到最大化的体现。

三、小结

本文综述了前列腺癌根治术后生化复发的影响因素及随访管理模式。生化复发是提示前列腺癌患者根治术后复发或转移的重要标志，也是考虑是否需要改变治疗策略的重要参考节点。前列腺患者在根治术后出现生化复发后，若没有及时检测到而耽误后续进一步放疗或内分泌治疗，则会进一步出现远处转移，从而进展为临床复发。由此可见，将移动健康应用程序运用于前列腺癌根治术后患者的全程管理和信息化随访极为重要。然而，现存的随访模式针对性尚不明晰，大多针对前列腺疾病整体或针对纸质版检查报告的缺陷问题入手来制定，对于前列腺癌特殊问题的考虑尚不周全，具有一定的局限性。因此，如何在综合考虑患者的年龄、疾病分期、Gleason评分、PSA水平及术后根治病理情况等影响的情况下，给予前列腺癌根治术后患者个体化的信息支持和随访方案十分重要，有待未来进一步探索。