非糖尿病患者果糖胺异常升高2例报道

吴 熙

甘肃省天水市第一人民医院检验科，甘肃天水 741000

果糖胺是连接在血液和组织蛋白上的非酶促糖基化蛋白形成的与高分子酮胺结构类似的物质[1]。它的水平与血糖水平呈正相关，并相对保持稳定，常被用作评估患者过去2～3周平均血糖水平，对血糖水平的变化更加敏感、及时[2]。血糖正常的非糖尿患者果糖胺水平异常升高情况极少。临床实践中发现果糖胺水平与血液疾病、肝脏疾病等也有很高的相关性，可呈现与血糖水平背离的极度升高或持续升高。现将本院2020年2月与2021年3月收治的2例果糖胺异常升高患者资料结合相关文献讨论报道如下。

1 临床资料

病例1，男，52岁，因头晕、乏力于2020年2月就诊于全科门诊。患者否认糖尿病个人史及家族史。主诉：头晕、乏力，睡眠差。体格检查：体温36.4 ℃，血压120/85 mm Hg，脉搏83次/分，呼吸19次/分。甲状腺未触及肿大，心律齐，双肺呼吸音清。辅助检查：球蛋白42 g/L，葡萄糖3.42 mmol/L，果糖胺711 μmol/L，总胆固醇3.22 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.75 mmol/L，血小板计数87×109/L，尿蛋白(±)。发现果糖胺水平显著升高，重新抽血并立即复查葡萄糖、果糖胺及糖化血红蛋白，复检前后结果无明显差异，不符合糖尿病诊断指标。询问患者未服用降糖药，未长时间饥饿。遂进行血清蛋白电泳，发现明显M蛋白条带。建议医生将患者收治于血液科，进一步检查发现：免疫球蛋白A(IgA) λ型单克隆免疫球蛋白(+)，M蛋白44.3%，IgA 36.2g/L，λ链 25.3 g/L，果糖胺766.3 μmol/L，骨髓象增生活跃可见典型火焰状浆细胞。诊断为IgA λ型多发性骨髓瘤，进行BLD方案(硼替佐米+来那度胺+地塞米松)治疗。

病例2，男，73岁，于2021年3月以多发性骨髓瘤收治于本院血液科，行实验室检查。骨髓象：增生活跃，粒系、红系增生受到抑制，形态异常，可见原始/幼稚浆细胞、火焰状浆细胞，符合多发性骨髓瘤骨髓象。血液检查：IgA κ型单克隆免疫球蛋白(+)，清蛋白20.1 g/L，球蛋白54.2 g/L，总胆红素21.8 μmol/L，直接胆红素19.4 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶84.3 U/L，果糖胺682 μmol/L，三酰甘油2.37 mmol/L，IgA 48.7 g/L，κ链34.7 g/L，尿蛋白(++)。实验室检查符合IgA κ型多发性骨髓瘤诊断，但同时可见果糖胺水平显著升高，进一步咨询患者，否认糖尿病病史，各实验室指标均不支持糖尿病诊断，且血糖连续监测均正常。

2 讨 论

血液中糖基化反应与血糖水平呈正相关，因此果糖胺在糖尿病的辅助诊断及近期血糖平均水平监测中起重要作用[3]。2例患者均有果糖胺水平显著升高情况，但血糖水平均未见明显异常，并通过相关检查排除了糖尿病。相同之处为2例患者均为IgA型多发性骨髓瘤，且在病程常规检查中果糖胺均维持在较高水平。

由于2例患者均为IgA型多发性骨髓瘤，因此，可以考虑果糖胺水平升高与多发性骨髓瘤的关联性，此类报道在国内罕见。国外有报道血内蛋白异常状态会影响果糖胺的检测值，γ球蛋白血症特别是免疫球蛋白M(IgM)型时可能造成结果的不可靠[4]。经过对2020年2月至2021年3月本院收治的35例多发性骨髓瘤患者实验室检查结果回顾，其中IgA型11例，免疫球蛋白G(IgG)型20例，IgM型3例，轻链λ型1例，35例中非糖尿病患者且血糖正常的有IgA型患者10例伴随果糖胺不同水平的升高(当血清IgA小于10 g/L时果糖胺水平正常)，其余各型多发性骨髓瘤患者果糖胺水平均无明显异常或符合糖尿病病情。由此可见，IgA型多发性骨髓瘤与果糖胺水平的异常升高存在某种关联性。同时对2021年3月收集的血糖正常而果糖胺水平升高的78例标本进行分析，发现其中与糖尿病相关的病例54例、药物导致果糖胺水平升高的病例18例、肝硬化失代偿期病例5例、新发现IgA型M蛋白病例1例(免疫固定电泳确定)。由此可见，有通过果糖胺水平异常发现隐藏IgA型M蛋白患者的可行性，但效率很低。除此之外，肝硬化患者中也有部分患者果糖胺水平异常升高，在肝硬化失代偿期、原发性肝癌等疾病中，由于肝脏功能异常导致血液中清蛋白代谢减慢，同时肝细胞损伤触发的机体免疫反应引起IgA水平升高，从而导致血清果糖胺水平异常升高而血糖水平无明显异常[5]。

IgA型单克隆免疫球蛋白极易形成多聚体，血清中约10%的单克隆IgA以多聚体形式存在，在多聚IgA结构上存在一个介导多聚IgA转运作用的多肽片段，此多肽片段呈高度糖基化状态[6-7]。IgA型多发性骨髓瘤或B细胞异常会导致产生的IgA分子结构异常，在铰链区出现O-聚糖糖基化缺陷，从而暴露大量末端糖基，此类IgA分子极易聚集为多聚体[8]。以上2种因素使得多聚IgA分子暴露大量的末端糖基，由于实验室采用硝基四氮唑蓝比色法检测所有血清糖化蛋白的高分子酮胺结构而不局限于糖化血清清蛋白，因此这些异常暴露的末端糖基应当是导致果糖胺水平显著升高的主要因素。单克隆IgA区别于其他单克隆免疫球蛋白的独特多聚结构，以及多聚IgA上的异常末端糖基的暴露很好地解释了多发性骨髓瘤IgA型患者果糖胺水平异常升高的现象，并且由于IgA多聚体的比例不同可以解释不同患者或者不同血清IgA水平的果糖胺升高幅度的差异。当然，此观点有待于其他技术和检测方法的验证，或更大数量病例的证实。

通过以上病例分析可以得出高水平的单克隆IgA会导致血清果糖胺水平异常升高的结论，因此，在日常报告分析时对不明原因的果糖胺水平升高可以先检测单克隆IgA是否存在。由于多发性骨髓瘤病程隐匿性较高且症状多样，常导致临床诊治延误，而日常对果糖胺的检测可对部分患者起到早期诊断多发性骨髓瘤的作用。但由于硝基四氮唑蓝比色法存在多种因素可导致果糖胺检测异常，例如药物、溶血、脂血、维生素C及清蛋白水平变化等均会影响果糖胺水平[9]，因此果糖胺水平异常升高并不等于存在IgA型多发性骨髓瘤，需要多方面排除其他干扰因素以明确诊断。