远程缺血预适应在心血管系统中的研究现状与进展*

马 创，刘惠燕，田 蓓 综述，孙红霞△审校

1.上海中医药大学附属龙华医院心病科，上海 200032；2.上海健康医学院附属周浦医院心内科，上海 201318

远程缺血预适应(RIPC)是指在远端靶器官(如上肢、下肢)应用充气止血带交替进行充气与放气，达到短暂非致命性缺血与再灌注的一种无创的治疗策略，它通常用于手术或非手术患者，保护特定器官或心脏血管床免受预处理或后处理的缺血刺激，以便更好地保护身体免受随后或更长时间缺血发作的有害影响[1]。RIPC是自然、安全、非药理、非侵入、非麻醉的预处理方式，它技术简单、价廉、无创、安全，是一种可行的智能方法。1993年YELLON等[2]首次报道RIPC对人体心脏有保护作用。《黄帝内经》曰：“心者君主之官”。故笔者将对RIPC在心血管领域的最新研究报道进行综述，以期为更广泛的医学领域开展RIPC医疗护理工作提供循证依据。

1 RIPC应用模式

多数情况下在患者四肢放置充气止血带，充气1次为局部缺血，放气1次为再灌注。一般为单侧RIPC，3～4个周期，5 min局部缺血，5 min再灌注，持续30～40 min，袖带压力为24～30 kPa(180～250 mm Hg)。特殊情况：单侧20 min局部缺血，20 min再灌注；或单侧5 min局部缺血，10 min再灌注；或双侧5 min局部缺血，5 min再灌注。目前RIPC暂无统一模式，预处理方法的完善性、剂量精确性以及结果的有效性需要临床医护人员进一步研究确认。

2 RIPC作用机制

RIPC的潜在作用机制仍有待阐明。有证据表明，它对缺血的保护作用主要与神经元、体液和免疫相关通路以及多种生物分子和信号通路有关，在各种模型中，RIPC的心脏保护体液机制已被证明，包括疏水肽、阿片肽、腺苷、前列环素、内香豆素、内源性大麻素、降钙素基因相关肽、白三烯、去甲肾上腺素、肾上腺髓质素、促红细胞生成素、载脂蛋白、胰高血糖素样肽-1等[3]，或者通过调节循环炎症细胞因子，起到对缺血再灌注(I/R)损伤的保护。然而RIPC如何保护特定器官与心血管床免受侵害的潜在机制仍不完全清楚。

3 RIPC在心血管系统中的研究现状

RIPC最早应用于心脏患者，但同在心血管系统中，不同保护策略显示出相互矛盾的结果。

3.1国外RIPC在心血管系统中的研究现状 VANEZIS[4]2019年报道应用RIPC后患者心肌梗死面积减小，并可诱导心室重塑，结果表明RIPC可降低心肌水肿程度、心肌保护指数和术后主要心血管事件的发生率。LIU等[5]的一项前瞻性队列研究显示，在640例接受经桡动脉冠状动脉造影的患者中，有322例患者在造影前接受RIPC，结果表明RIPC有助于减少桡动脉闭塞的发生。EJIRI等[6]的一项随机对照试验分析了RIPC对选择性经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后心肌损伤的保护作用，但吸烟因素与RIPC相互作用，是PCI术后心肌损伤发生率的独立预测因子。KEPLER等[7]的研究显示，RIPC组术后动脉僵硬度有明显改善，并具有心肌保护作用。PRYDS等[8]的一项纳入21例患者的随机假对照试验表明，长期的RIPC治疗对代偿性慢性缺血性心力衰竭患者有轻微的抗炎作用，对N端前脑钠肽水平升高的患者有抗重塑作用。MANCHUROV等[9]2020年报道的一项研究结果显示，首次PCI之前进行RIPC可显著降低ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者心力衰竭的发生率。STOKFISZ等[10]关于非体外循环冠状动脉搭桥术的研究指出，RIPC可以减少冠状动脉搭桥术患者急性肾损伤的发生，并防止术后血清肌酐水平升高。KOSIUK等[11]2020年报道RIPC可降低心房颤动的诱导性和可持续性，这可能是由心房电生理特性的改变所介导，RIPC可以用作减少心房颤动患者负担的简单非侵入性手术。

3.2国内RIPC在心血管系统中的研究现状 JIN等[12]所进行的一项随机对照试验表明，RIPC可减轻围术期心肌损伤和肺I/R损伤，并可改善临床预后，包括缩短ICU住院时间、降低术后6 h和24 h超敏肌钙蛋白水平。在雷红涛等[13]纳入11篇论文的Meta分析中，RIPC组961例，对照组951例，结果显示，RIPC可以降低PCI患者术后主要心血管事件、心肌梗死的发生率，对心肌有明显的保护作用。冯林娟等[14]2019年报道的一项纳入7项随机对照研究的Meta分析结果显示，RIPC组心肌梗死发生率及心肌肌钙蛋白低于对照组。石光等[15]2019年报道的一项随机对照研究结果显示，RIPC可改善瓣膜置换术患者的心、肾功能，并且RIPC组的体外循环时间、主动脉阻断时间、ICU住院时间和总住院时间均少于对照组。金秋水[16]纳入19篇随机对照试验文献(15篇中文，4篇英文，共计1 041例患者)进行Meta分析，结果显示RIPC组术后心肌损伤标志物水平低于对照组，术中心脏自动复跳率高于对照组。

通过以上研究发现，在与心脏有关的手术中，以及心肌梗死、心房颤动、心力衰竭、动脉闭塞等患者中，RIPC能够起到保护心肌的作用，可以缩小患者心肌梗死范围、降低心肌水肿程度，影响心力衰竭患者炎症和心脏重塑，并且降低患者术后心血管事件发生率及缩短ICU住院时间[17]。

3.3RIPC在心血管系统中研究存在的分歧 HAUSENLOY等[18]和MEYBOHM等[19]两个大规模、多中心、随机对照试验并没有证实先前RIPC对心脏有益的结果。STATHER等[1]对血管外科RIPC的系统评价显示，接受RIPC血管手术的患者在死亡率、肾功能不全、心肌梗死、心肌损伤或住院时间方面的差异无统计学意义；但对接受PCI术的Meta分析显示，心肌梗死和急性肾损伤显著减少；然而，这些结果在接受冠状动脉搭桥术的患者中没有再现。TUTER等[20]2019年报道的87例缺血性心脏病患者的随机对照研究结果显示，RIPC对冠心病搭桥术、心肺搭桥术和丙泊酚麻醉均无影响，但是丙泊酚可能会干扰RIPC的心脏保护作用，在一定程度上解释了为什么在心脏手术中RIPC的临床研究是中性的结果。HALLER等[21]2020年报道了一项Meta分析，该分析检索至2017年12月，分别在PubMed、Embase、Web of Science中，评估RIPC的随机对照试验。共纳入23项随机对照试验(其中2 118例STEMI患者；2 048例接受择期PCI治疗)，结果提示RIPC可减少患者的心肌损伤，但作者认为减少的幅度小，不太可能对临床事件产生重大影响。CHEN等[22]2020年发表的一篇Meta分析，该分析检索至2019年9月，在长期和短期随访中，RIPC对改善临床结局没有明显益处，这种结果可能与作者检索方式、数据库等局限性有关。

RIPC在心血管系统中护理效果的研究存在分歧，表明RIPC保护机制尚不清楚，模式不统一，例如麻醉药物使用、手术方式等诸多混杂因素影响，可能是结果产生分歧的原因。目前，RIPC技术正在被应用到更广泛的医学领域，在心血管系统中，RIPC的生物学机制正在被更深入地研究，在未来的研究中，寻找RIPC最有效的强度和时机，研究其作用的持续性，显得尤为迫切。但其在减轻I/R损伤方面的临床有效性仍有待于更好的研究设计和更大规模、多中心的临床试验。

4 小 结

RIPC是一种依赖于机体内源性I/R损伤保护模式的现象。在RIPC中，一个器官或组织的非致命短暂I/R可以保护器官或组织免受随后致命的I/R损伤。RIPC不仅应用于心脏领域，也应用于脑、肾、肝、肠、运动骨骼肌等更广泛的领域。近年来，RIPC已渐渐成为临床研究热点，但研究结果不一，笔者总结有以下原因：(1)队列异质性大，如性别、年龄等因素，混杂的共病因素如高血压、糖尿病、肥胖症、高脂血症、心脏病等。(2)临床研究方案、干预性质、手术类型、麻醉方案、医疗技术、手术程序、保护方案等存在差异。(3)麻醉药物与RIPC的相互影响，最佳受益者类型，以及如何更有效地传递器官保护等也是重要的影响因素。(4)纳入样本量，围术期不良事件风险评估水平，报告的主要及次要结果存在区别。(5)目前RIPC预处理护理模式及方案不统一，包括最佳位置、重复频率、持续时间等存在分歧。以上诸多异质性是影响RIPC临床疗效的重要因素。

在未来的临床医疗和护理过程中，首先，在不可控因素方面，医护人员应该有效控制混杂因素，包括患者年龄、性别、共病等影响；明确临床研究方案及干预性质、细化手术类型、精确麻醉剂量及方案、考虑不同地区医疗技术限制、制订标准化手术程序等。其次，在可控因素方面，医护人员尽力做到精准量化RIPC预处理部位、时间、频率、方法及使用剂量，尽量使可控因素同质化。如果医护人员在研究中可以有效控制混杂因素，精准量化可控因素，积极发挥保护性因素作用，那么医护人员可以通过临床研究，制订并不断完善RIPC护理操作流程，使其标准化并可推广。RIPC是个令人兴奋的前沿，它是无伤害、低成本、有效的干预方法，值得医护人员进一步研究和运用于临床，并让更多患者受益。