恶性肿瘤患者靶向药物治疗的药学监护及研究进展

陈钧妮

平南县第二人民医院（药剂科） 广西 贵港 537300

恶性肿瘤已成为全球最严重公共卫生问题之一，其严重威胁患者生命安全。据统计，全球恶性肿瘤新发病例在1929万例左右，死亡病例高达996万例左右，中国分别占23.68%与30.15%，患病率与死亡率均高于全球平均水平，是威胁居民健康与生命首要病症[1]。随着医疗技术逐渐发展，恶性肿瘤治疗已进入基因指导下的“个体化治疗”新时期，以循证医学为基础，依据不同肿瘤病理类型、特点、肿瘤组织分子生物学检测与靶向治疗药物、化疗药物治疗特点，制定科学、有效的针对性治疗措施，进而保障治疗效果，促进患者预后恢复[2]。近年来，随着分子靶向药物治疗的有效性、可行性得到证实，已有20多种分子靶向肿瘤药物在临床得以广泛应用，其高效、低毒的优点，促使其成为肿瘤治疗新趋势，但仍无法彻底避免不良反应发生[3]。因此本文就恶性肿瘤患者靶向药物治疗的药学监护及研究进展做一综述，旨在日后为临床治疗恶性肿瘤提供有效的理论依据。

1 靶向药物作用机制与临床应用效果

1.1 小分子靶向药物

1.1.1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

如吉非替尼、马来酸阿法替尼等均是现今临床常见TKI，其中吉非替尼可经过抑制表皮生长因子受体（EGFR）自身磷酸化，对肿瘤细胞增殖、血管再生、侵袭等信号转导途径进行影响，而产生抗肿瘤作用[4]。张燕、张红蕊[5]等人研究显示，对老年晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者给予吉非替尼治疗具有良好的近期疗效与远期疗效。阿法替尼是一种第二代表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，其与EGFR的激酶区域属于不可逆的共价结合，以此抑制酪氨酸激酶自磷酸化，以此阻断下游信号通路，最终抑制肿瘤细胞增殖、迁移。马来酸阿法替尼适用于具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或NSCLC的治疗，具有良好的开发前景[6]。

1.1.2 问变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂

维布妥昔单抗（BV）是一种新型靶向CD30的抗体偶联药物，经典型霍奇金淋巴瘤Reed-Sternberg（RS）细胞表达肿瘤坏死因子（TNF）受体家族成员CD30分子，故可作为BV单抗治疗靶点[7]。当BV单抗及CD30结合后能够迅速进入细胞内部，随即可转运至溶酶体，且二肽链接物在裂解酶作用下断裂，促使抗微管蛋白（MMAE）从BV单抗中释放出来，与微管蛋白相结合，且造成细胞周期停滞于G2期与有丝分裂，以此最终引起细胞凋亡而达到抗肿瘤的目的[8]。

1.1.3 多靶点药物

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，其具有双重抗肿瘤效果，一方面能够经过抑制Raf/MEK/ERK 信号转导通路，以此直接抑制肿瘤生长、繁殖，另一方面，可经过抑制EGFR、PDGFR与c-Kit，以此阻止肿瘤组织内新生血管形成，进而间接抑制肿瘤细胞生长[9]。程颖[10]等人研究显示，使用索拉非尼治疗肝细胞癌肝移植术后复发与转移的晚期患者具有一定的临床效果。

1.2 单克隆抗体

单克隆抗体主要是经过抗体依赖性细胞介导细胞毒副作用（ADCC）、免疫调理作用等机制阻止肿瘤发展，除此之外，部分单抗还同时经过细胞信号传导途径对肿瘤细胞增殖、凋亡、转移等过程进行干扰[11]。其中以贝伐珠单抗、西妥昔单抗等在临床应用较为广泛。吴迪、王光璞[12]等人研究显示，对非鳞NSCLC患者给予贝伐珠单抗治疗无明显不良反应发生。谭琴、任顺安[13]等人研究显示，对老年k-RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）给予西妥昔单抗治疗具有明显增强抗肿瘤疗效。

1.3 抗血管生成药物

重组人血管内皮抑素是我国自主研制的抑制肿瘤新生血管生成药物，可有效降低肿瘤细胞生长，促使更高数量成熟血管产生，同时抑制异常不控制的肿瘤血管生长，且经过成熟血管可使更多化疗药物发挥药效。于登峰[14]研究显示，对晚期结直肠癌患者给予重组人血管内皮抑素恩度联合替吉奥及奥沙利铂（SOX）方案治疗，在不增加不良反应发生率的基础上可获得更好的近期疗效。参一胶囊主要成分为人参皂苷Rg3，是一种四环三萜皂苷，而人参为中医传统中药材，具有扶正固本、益气补中等功效；参一胶囊能够经过加强机体免疫力，而至肿瘤细胞凋亡，逆转肿瘤多种耐药效果，进而阻止肿瘤细胞增殖、转移以及肿瘤血管生成，而产生良好的抑癌效果。于欣[15]等人研究显示，对NSCLC患者给予参一胶囊联合化疗，结果显示，参一胶囊联合化疗可发挥良好的抑癌作用。

2 恶性肿瘤靶向药物药学监测

2.1 过敏反应监护

过敏反应是单克隆抗体靶向药物常见不良反应，主要是原于单克隆抗体靶向药物成分中存在异源序列蛋白所致，多数患者输注反应为轻中度，以瘙痒、皮疹、咽喉刺激等最为常见。若在治疗过程中发生过敏反应，需立即给予肾上腺皮质激素、吸氧、支气管扩张等处理，以阻止病情发展，威胁患者生命安全[16]。因靶点分布非特异性，治疗性抗体和其靶抗原相结合，可引起靶器官之外的不良反应，例如心脏因表达少量HER2蛋白，在使用针对HER2阳性的抗体曲妥珠单抗治疗时，可对心脏产生一定的毒副作用。

2.2 不良反应（ADR）监护

（1）皮肤ADR：皮疹是最常见的皮肤ADR，全身皮肤常会密集分布弥散性鲜红色斑或半米粒大红色斑丘疹，且常伴红、痒；严重时患者常伴水疱、溃疡性疼痛，严重影响患者生活质量。分析原因可能为药物阻断PDGFR和VEGFR，血管修复机制受损，血管极易被破坏，药物极易逃逸至皮肤，而致皮肤ADR加重。其中以吉非替尼、西妥昔单抗等药物最为常见[17]。（2）消化系统ADR：消化系统ADR是靶向药物最常见的不良反应，其中包括恶心、呕吐、腹胀等，一旦引起消化系统ADR，临床多以饮食、药物来改善；其中饮食多以低脂、富含维生素的食物为主，药物多以甲氧氯普胺、地塞米松止吐。临床为消化系统ADR，多建议患者在餐后给药[18]。（3）心血管系统ADR：心律失常、高血压、心悸等为靶向药物常见心血管系统ADR，其中曲妥珠单抗、舒尼替尼等均伴心脏毒性，因此给予患者上述药物治疗时，应避免与蒽环类药物同用。相关研究显示，托帕替尼可显著降低左心室射血分数（LVEF），严重损伤左心室功能，故在进行托帕替尼治疗时，应监测患者心功能变化情况，以此保障患者用药安全性。针对电解质紊乱、存在基础心脏病症等患者，应慎用存在心脏毒性靶向药物，在整个治疗过程中，需密切监测患者LEVF、水电解质水平变化情况。（4）血液系统ADR：出血、血细胞下降均为常见血液系统ADR，针对血液系统ADR，可预防性使用升小血管药物，以预防出血发生；针对同时服用华法林或其他抗凝剂患者，应监测其凝血指标。（5）肝脏毒性：转氨酶与胆红素上升为靶向药物对肝脏损伤主要表现，因此针对使用靶向药物治疗患者，应定期检测1次肝功能，若发生肝功能异常，应立即停药，直至患者肝功能指标恢复正常。

3 小结

靶向药物是治疗恶性肿瘤主要方式之一，其中包括小分子靶向药物、单克隆抗体以及抗血管生成药物，不同药物具有不同的临床效果，而靶向药物药学监测，主要从药物选择、不良反应等为切入点开展，做好靶向药学监护，对保障药物治疗安全性、可行性具有重要意义。在未来，临床仍需进行更多的前瞻性随机临床观察，以便获得恶性肿瘤靶向药物药学监护更有说服力的科学依据，以为临床治疗恶性肿瘤患者提供参考依据。