3例HIV感染的消化系统肿瘤患者应用卡瑞利珠单抗的病例分析

朱孔彩，刘 炜，陈 喆（.首都医科大学附属北京佑安医院药学部，北京 00069；.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科，北京 000）

1 临床资料

病例1：患者，女性，71岁，在确诊贲门癌后使用培唑帕尼片（400 mg，qd）治疗1个月余，后因颈部包块逐渐增大更改抗肿瘤方案为注射用顺铂（110 mg，q 3 w，ivgtt）联合卡培他滨片（1.5 g，bid，d1 – d14，3周为1周期）。经过3个周期的治疗后，患者未进行影像学评效，检查癌胚抗原为13.3 ng·mL-1。此时患者肿瘤免疫药物基因检测回报为TMB-H（22.58 mut·Mb-1），遂于第4周期将抗肿瘤方案更改为上述化疗联合注射用卡瑞利珠单抗（200 mg，q 3 w，ivgtt）。第5周期免疫治疗后患者行PET-CT检查提示癌灶较前缩小，活动性减低，癌胚抗原降低（5.36 ng·mL-1），提示治疗有效。该患者在第1周期免疫治疗后约20 d出现肺部感染伴发热，痰培养结果提示耐药肺炎克雷伯菌，给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（5 g，q 12 h，ivgtt）联合盐酸莫西沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染治疗一周后效果不佳，更换为注射用美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染2周后好转。在患者进行抗肿瘤治疗期间，其肺部炎症一直未治愈，但在逐渐好转。在第5周期免疫治疗后，患者因肺炎一直存在且出现胸膜炎症状，未再继续进行抗肿瘤治疗。该患者结核分枝杆菌培养阴性、新型隐球菌、巨细胞病毒、真菌检测均为阴性。胸部CT表现为右肺上叶尖段不规则实变影、双肺胸膜下散在斑片及实变影。该患者在治疗期间发生了Ⅲ度骨髓抑制（中性粒细胞计数0.55×109·L-1），给予重组人粒细胞刺激因子注射液（0.3 mg，qd，ih）治疗2 d后恢复正常。患者在诊断贲门癌前确证人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性8年，当前口服多替拉韦钠片（50 mg，qd）+富马酸替诺福韦二吡呋酯片（300 mg，qd）+拉米夫定片（0.3 g，qd）抗病毒治疗。此次免疫治疗前未检测到HIV病毒载量，CD4+T淋巴细胞计数508个·μL-1，患者进行免疫治疗1周期后CD4+T淋巴细胞计数为261个·μL-1，5周期后为294个·μL-1，最大降低幅度为48.6%。

病例2：患者，男性，57岁，确诊直肠癌伴肝转移后给予注射用奥沙利铂（230 mg，q 3 w，ivgtt）联合卡培他滨片（2 g，bid，d1 – d14）（XELOX方案），3周为1周期。治疗4周期，后全麻下行腹腔镜直肠癌根治术+B超引导下经皮肝癌射频消融术+开腹肝癌切除术。术后继续XELOX方案治疗4周期。最后一次治疗后3个月患者复查发现肝脏多发转移瘤，遂开始使用卡培他滨片（用法用量同前）联合注射用卡瑞利珠单抗（200 mg，q 2 w，ivgtt）进行抗肿瘤治疗。免疫治疗4周期后影像学复查显示肝脏转移瘤较前增多增大（88 mm →100 mm），癌胚抗原升高（350 ng·mL-1→ ＞1000 ng·mL-1），提示疾病进展。该患者在第2周期免疫治疗后于胸背部、上腹、双上肢出现散在大小不一的血管瘤，部分成簇。未给予治疗，后自然消退。该患者诊断癌症的同时确诊HIV阳性，CD4+T淋巴细胞计数301个·μL-1，HIV病毒载量10 321拷贝·mL-1，并开始口服恩曲他滨替诺福韦片（1片，qd）联合多替拉韦钠片（50 mg，qd）抗病毒治疗。开始免疫治疗前未检测到HIV病毒载量，治疗后HIV病毒载量为50拷贝·mL-1。免疫治疗前CD4+T淋巴细胞计数为601个·μL-1，治疗后为709个·μL-1，增加了18.0%。

病例3：患者，男性，63岁，确诊右半结肠癌，病理免疫组化提示为错配修复功能缺失（mismatch repair-deficient，dMMR），遂制定注射用奥沙利铂（225 mg，q 3 w，ivgtt）卡培他滨片（1.5 g，bid，d1 – d14，3周为1周期）联合注射用卡瑞利珠单抗（200 mg，q 3 w，ivgtt）的抗肿瘤方案，共治疗4个周期。2周期后影像学复查显示，肠壁增厚较前减轻（15 mm →9 mm），淋巴结影较前缩小（11 mm → 9 mm）。癌胚抗原降低（20.3 ng·mL-1→ ＜ 0.3 ng·mL-1）。提示达到部分缓解。4周期后影像学表现较2周期后变化不大。外科评估后给予全麻下右半结肠切除术。术后病理：结肠黏膜层可见绒毛状高分化腺癌结构；黏膜下层慢性炎症，未见活性癌组织；固有肌层及外膜可见黏液湖，未见活性癌组织；脉管内未见癌浸润；未见神经侵犯；淋巴结未见癌转移（肠周0/9），分期为ypTisN0cM0。术后1个月影像学复查未见明确复发及新发病灶。该患者治疗期间未发生不良反应。患者诊断癌症前确诊HIV阳性10年，当前使用比克恩丙诺片（1片，qd）抗病毒治疗。免疫治疗前未检测到HIV病毒载量，CD4+T淋巴细胞计数为807个·μL-1。治疗后CD4+T淋巴细胞计数为1105个·μL-1，增加了36.9%。

2 讨论

2.1 流行病学

癌症是HIV感染者的主要死亡原因之一，法国一项调查显示[1]，2010年34% HIV感染者死于癌症。随着高效联合抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）的广泛应用，HIV感染者的预期寿命与普通人相似，其癌症谱也发生了变化。美国的一项数据显示[2]，在过去的30年里，HIV相关肿瘤（主要为非霍奇金淋巴瘤和卡波西肉瘤）的患者人数逐渐减少并趋于稳定，肺癌、肛门癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤和口咽癌等非HIV定义性肿瘤的患者人数则逐渐增加。

2.2 ICIs在HIV阳性患者中的应用

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可在一定程度上改变晚期恶性肿瘤患者的预后，实现癌症的长期缓解，免疫治疗目前已成为癌症治疗的基石[3]。研究[4]表明程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配体在HIV感染者中的表达与T细胞耗竭、病毒载量和疾病进展直接相关，而与CD4+T细胞计数呈负相关。因此，为防止感染恶化和严重的不良反应，ICIs的临床试验通常将HIV感染者排除在外。HIV阳性的恶性肿瘤患者接受ICIs治疗，目前只有较少基于病例报告的证据[5-8]。这些病例报告表明ICIs对HIV阳性的黑色素瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤患者具有抗肿瘤活性，安全性良好，且未对HIV感染产生不利影响。在2021版的CSCO指南[9]中，建议HIV携带者在某些情况下可考虑使用ICIs。2022年NCCN发布的针对HIV阳性的癌症患者的指南[10]中建议，大部分HIV阳性患者的抗肿瘤治疗应与HIV阴性患者一致。

2.3 3例患者使用卡瑞利珠单抗的有效性和安全性

本文报道的3例HIV阳性的消化系统肿瘤患者均使用了卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗方案。病例1和病例3治疗后病灶较前缩小且肿瘤标志物下降，病例1存在TMB-H，因于外院行PET-CT检查，资料缺失，无法评价缓解程度。病例3存在dMMR，免疫治疗后经影像学评价疗效为部分缓解。病例2未做基因检测，经治后疾病进展。dMMR是ICIs治疗结直肠癌用来判断疗效的一个强有力的预测因子，在一项相关研究中[11]，11例dMMR和21例错配修复功能完整（mismatch repair-proficient，pMMR）的肠癌患者二线治疗使用帕博利珠单抗20周的客观缓解率分别为40%和0。因此，对于结直肠癌患者应根据错配修复蛋白或微卫星检测结果决定是否使用PD-1抑制剂。本文病例2和病例3的治疗结局与该研究相似，显示HIV阳性的癌症患者使用PD-1抑制剂是否受益的预测因子与非HIV感染者一致[12]。

病例3治疗期间未发生不良反应。病例2治疗期间皮肤出现血管瘤，未予处理自然消退，这是卡瑞利珠单抗的常见不良反应[13]。病例1在治疗期间发生了Ⅲ度骨髓抑制，不能排除是化疗药物所致，给予重组人粒细胞刺激因子注射液后恢复正常。此外，病例1在治疗期间还发生了病因不明的肺炎，经抗感染治疗后好转，但一直未治愈。经诺氏评定法[14]评分为5分，该患者肺炎的发生很可能与使用卡瑞利珠单抗有关。综上，HIV阳性的消化系统肿瘤患者使用PD-1抑制剂发生的不良反应与HIV阴性患者一致。

2.4 卡瑞利珠单抗对HIV感染的影响

慢性病毒感染的持续性刺激可上调T淋巴细胞上PD-1的表达，导致T淋巴细胞衰竭，机体对病毒的免疫反应减弱[15]。一项Ⅰ期临床研究[16]观察到PD-1抑制剂可以增强HIV感染者的HIV-1特异性免疫。Abbar等[17]对此进行了系统评价，认为ICIs对HIV感染者的影响有限。本文的3例患者在免疫治疗前均接受了抗病毒治疗，且HIV病毒载量均未检测到，仅直肠癌患者在治疗后再次检测了HIV病毒载量，结果低于参考值。病例1的CD4+T淋巴细胞计数减少近50%，但由于在免疫治疗结束后未及时检测HIV病毒载量，因此无法获取该患者当时的HIV感染状态。Chang等[18]的研究报道1例患者经纳武利尤单抗治疗后CD4+T淋巴细胞计数减少了40%，但病毒载量也下降了1个log值。提示CD4+T淋巴细胞计数的减少不能代表HIV的控制程度，PD-1抑制剂对HIV感染的影响仍需要通过监测HIV病毒载量进行评价。通过分析3例患者的CD4+T淋巴细胞计数和治疗结果，未发现CD4+T淋巴细胞的初始值和变化情况与治疗反应之间的关联性，这可能与我们的病例样本数较少有关。

综上，通过对上述3例HIV感染患者使用卡瑞利珠单抗的治疗过程进行分析，显示卡瑞利珠单抗在该类人群中的应用是安全的，且对部分患者有效。还需要积累更多的数据对CD4+T淋巴细胞计数与免疫治疗反应之间的关系进行判断。本文及其他研究所纳入的患者均为HIV控制良好的患者，因此卡瑞利珠单抗在该类人群中的安全性和有效性需进一步研究，特别是免疫治疗前未接受过抗病毒治疗的HIV患者。