高病毒载量慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究进展

彭湾 曹红

乙型肝炎是一种高发的传染性疾病，全球大约有2.57 亿人感染HBV，每年有近100 万人死于HBV 相关疾病，已发展为严峻的公共卫生问题。据估计，目前我国一般人群HBsAg 流行率为 5% ～6%，慢性 HBV 感染者约7000 万例，其中慢性乙型肝炎（CHB） 患者约2000 万～ 3000 万例。HBV 复制是CHB 患者发病的重要因素，而高病毒载量与肝脏炎症的持续发展、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生密切相关。研究者发现，较高的HBV DNA 载量是CHB 患者发展为肝硬化和HCC 的重要危险因素。抗病毒治疗能从源头降低HBV 相关性HCC 的发生率。因此，抗病毒治疗是避免高病毒载量CHB 患者病情进展的关键手段。现将近年高病毒载量CHB 抗病毒治疗相关研究进展综述如下。

一、高病毒载量的定义

高病毒载量即血清中高水平的HBV DNA，目前尚未有明确水平定义。《2017 年欧洲肝病学会（EASL）临床实践指南：HBV 感染管理》将高病毒 载 量 定 义 为HBV DNA ＞7 logIU/mL。在 全球开展的富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）Ⅲ期临床研究将高病毒载量定义为HBV DNA ≥9 logcopies/mL。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）的全球Ⅲ期临床研究则将高病毒载量定义为HBV DNA ≥8 logIU/mL。

二、高病毒载量的危害

高病毒载量是罹患HCC 的独立危险因素。一项研究表明，高病毒载量患者的HCC 累积发病率显著提高。另有研究者发现，高病毒载量是病毒学应答的负性预测因子。Yan 等的研究结果显示，治疗基线HBV DNA ＞ 9 logcopies/mL的CHB 患者在第48、72、96 周时，病毒学应答率分别为42.00%、62.00%、68.00%，低于对照组的67.34%、85.71%、85.71%。因此，对高病毒载量CHB 患者进行抗病毒治疗尤为重要。

三、高病毒载量的应对策略

1. 抗BV 药物治疗

1.1 核苷（酸）类似物（NAs）

NAs 是一种直接抗HBV 药物，也是近年来抗病毒药物研究的热点。目前国内获准上市的NAs类药物有拉米夫定、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定、恩替卡韦、TDF 和TAF。其中，恩替卡韦、TDF 和TAF 被推荐为CHB 治疗的一线用药。它们的共同特点是抑制HBV DNA 聚合酶，进而阻断HBV 的复制。

1.1.1 拉米夫定 拉米夫定的长期使用会导致其耐药变异率升高，其耐药变异年发生率为14%～35%。因此，拉米夫定已非抗HBV 治疗的一线药物，也不会单独用于治疗高病毒载量CHB。

1.1.2 ADV ADV 是首种用于治疗拉米夫定耐药的CHB 患者的NAs 类药物。ADV 起效缓慢，抑制HBV 复制的能力弱，无法在短期内降低病毒载量，且有肾毒性。临床上，高病毒载量CHB 患者一般不考虑使用ADV 抗病毒治疗，但ADV 在联合治疗方面起重要作用。Lai 等研究发现，ADV联合恩替卡韦治疗高病毒载量CHB 在第48 周和96 周的病毒学应答率分别为76.9%和92.3%。

1.1.3 替比夫定 替比夫定是一种特异性抑制HBV 复制的NAs 类药物，可快速抑制HBV DNA复制。国内多项研究均表明，替比夫定治疗高病毒载量CHB 具有较高的早期病毒学应答率。但是长期使用替比夫定会导致CHB 患者耐药率和肌酸激酶升高，一定程度上限制了其在高病毒载量CHB 患者长期抗病毒治疗中的应用，故并非一线治疗的选择。

1.1.4 恩替卡韦 恩替卡韦是一种能抑制HBV DNA 复制的起始、逆转录和DNA 正链合成的鸟嘌呤NAs，也是目前CHB 治疗指南推荐的一线药物。其在高病毒载量CHB 的抗病毒治疗中发挥着重要作用。一项研究结果表明，恩替卡韦治疗高病毒载量CHB 患者在第12、24、48、72、96 周的病毒学应答率分别为4%、16%、42%、62%、68%。Pan 等研究发现，恩替卡韦治疗高病毒载量CHB 患者的5 年病毒学应答率为94.5%。另一项研究显示，恩替卡韦与TDF 联合治疗可提高CHB患者的病毒学应答率。由此可见，对于高病毒载量CHB 患者可能需要较长时间的抗病毒治疗才能取得更好的病毒学应答，而针对恩替卡韦病毒学应答不佳的情况，联合治疗可能是高病毒载量CHB 患者的优化方案。

1.1.5 TDF TDF 是一种具有高效抗病毒能力及低耐药率的NAs 类逆转录酶抑制剂。目前，各大指南建议将其和恩替卡韦作为抗HBV 治疗的一线药物。一项多中心队列研究的8 年随访显示，TDF 治疗CHB 患者可有效地抑制HBV DNA的复制且保持零耐药。Hou 等研究结果表明，当高病毒载量CHB 患者分别接受TDF 和ADV 治疗48 周时，2 组的病毒学应答率分别为76.7%和18.2%，组织学改善率分别为81.6%和79.6%，ALT 复常率分别为86.3%和85.6%，TDF 组患者的HBV DNA 水平从基线（8.7 logcopies/ mL）至第48 周减少量高于ADV 组（6.4 logcopies/ mL vs. 4.4 logcopies/mL）。Liang 等研 究 结 果 显示，TDF 治疗高病毒载量CHB 患者的HBV DNA水平从基线的8.7 logcopies/mL 降至第240 周的2.1 logcopies/mL。多项研究表明，在长期随访的高病毒CHB 患者中，TDF 对HBV DNA 水平的抑制作用强于恩替卡韦。然而，长期使用TDF 治疗存在肾脏和骨骼损害的风险。Marcellin 等研究发现，经过10 年的TDF 治疗，有5.1%的CHB患者出现肾功能下降。一项TDF 治疗144 周的随访研究表明，CHB 患者的脊柱和髋关节的骨密度有所下降。因此，TDF 的长期治疗可实现持续性的病毒抑制，但对于有肾脏及骨骼疾病危险因素者，如高龄、糖尿病及长期服用影响骨密度药物的患者，应密切监测血清肌酐、血磷及骨密度等指标，必要时应考虑转用其他抗病毒药物。

1.1.6 TAF TAF 是一种新型NAs 类逆转录酶抑制剂，血浆稳定性强于TDF，可以更有效地将活性药物成分替诺福韦二磷酸靶向运送至肝细胞。在较低剂量下，TAF 具有与TDF 相似的抗病毒能力，且全身暴露风险降低，并具有较好的肾脏和骨骼安全性。有研究显示，经TAF 治疗96 周未见耐药性相关的突变。Chan 等研究了TAF 与TDF 治疗高病毒载量CHB 患者48 周时的疗效及安全性，TAF 和TDF 治疗在第48 周时病毒学应答率分别为64%和67%，HBeAg 血清学转换率分别为10%和8%，HBsAg血清学转换率分别为1%和0%，ALT 复常率分别为72%和67%（中心实验室标准）、45%和36%（美国肝病研究协会标准）。 Agarwal等研究结果表明，TAF 治疗高病毒载量CHB 患者96 周时，病毒学应答率、ALT 复常率、HBeAg血清学转换率、HBsAg 血清学转换率分别为73%、75%、18%、1%。此外，TAF 与TDF 相比有良好的肾脏和骨骼的安全性。Lampertico 等研究发现，TAF 治疗组CHB 患者的Fibro Test 评分低于TDF 治疗组，当患者改用TAF 治疗时，可以逆转长期使用TDF 引起的骨丢失和肾小管的损伤。由此可见，TAF 具有零耐药、高效的抗病毒能力及较好的肾脏和骨骼安全性。因此，TAF 被选择为高病毒载量CHB 患者抗病毒治疗的一线用药之一。

1.2 IFN-α

我国已经批准普通IFN-α 和聚乙二醇IFN-α（Peg IFN-α）用于CHB 患者的治疗，但普遍认为Peg IFN-α 疗效优于普通IFN-α。各大指南将Peg IFN-α 推荐为抗HBV 一线用药。Peg IFN-α 具有病毒抑制和免疫调节的双重作用。Pang 等研究发现，NAs 经 治CHB 患 者 加 用Peg IFN-α 治 疗48周时HBsAg 累积清除率可达42.8%。一项对中国乙型肝炎患者的前瞻性研究结果表明，基于Peg IFN-α 治疗获得临床治愈的CHB 患者临床复发率和HCC 发生率较低，肝脏病理状态明显改善。Cao 等研究结果显示，在治疗高病毒载量CHB患者48 周时，Peg IFN-α 增加了自然杀伤细胞的比例并提高了其功能，从而增强患者的免疫应答；此外，Peg IFN-α 组CHB 患者的HBsAg 水平下降较恩替卡韦组更明显。但是，Peg IFN-α 不良反应及禁忌证多且费用昂贵，使用前需要考虑患者的年龄、性别、经济状况、生育要求、有无合并心脏病及精神病等因素。

2. 联合用药

高病毒载量CHB 患者的病毒学及血清学应答率偏低，联合治疗可使患者更快地获得病毒学及血清学应答。Lok 等（2012 年）在一项随机、开放性、多中心的研究中发现，基线HBV DNA ≥10IU/mL 的CHB 患者中，恩替卡韦单药治疗组和恩替卡韦与TDF 联合治疗组的高病毒载量CHB 患者48 周时的病毒学应答率分别为50.6%和70.6%；治疗96 周时，恩替卡韦与TDF 联合治疗组的高病毒载量CHB 患者的病毒学应答率高于恩替卡韦单药治疗组（78.8% vs. 62.0%）。NAs 联合治疗可能为高病毒载量CHB 患者抑制病毒复制提供增量效应。对于高病毒载量CHB 患者用Peg IFN-α 联合NAs 治疗可抑制HBV 复制的同时降低HBsAg 水平，更快地达到功能性治愈。Jindal 等研究结果表明接受Peg IFN-α 联合治疗的高病毒载量CHB 患者比接受TDF 单药治疗患者更易达到HBeAg 阴转（35.8% vs. 17.0%）。国内外研究均表明，Peg IFN-α联合NAs 治疗CHB 患者血清学转换率高于二者单独治疗。然而，目前仍缺乏关于Peg IFN-α 与NAs 初始或序贯联合治疗高病毒载量CHB 患者的大样本随机对照试验或队列研究。

四、展 望

高病毒载量CHB 治疗的目的是快速、高效地抑制HBV DNA 的复制，尽快地获得HBeAg 和HBsAg 血清学转换。目前，高病毒载量CHB 患者HBV DNA 阴转率低，耐药风险增加，单药治疗无法快速、高效地降低HBV DNA 水平，易发生远期应答不佳及导致耐药率升高，联合治疗在高病毒载量CHB 患者治疗过程中起着越来越重要的作用。但目前联合治疗的方式、时机尚无统一的标准。联合治疗仍需要大规模、多中心的临床研究，为治疗高病毒载量CHB 患者提供循证医学证据。