临床药师参与1例诺卡菌感染导致肝脓肿患者治疗的药学实践

薛颜玫，杨娜敏，乔 逸，王婧雯（1.陕西省渭南市富平县第二人民医院药剂科，陕西 渭南 711700；.空军军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 7100；.陕西省兴平市人民医院药剂科，陕西 兴平 71100）

诺卡菌属是棒状杆菌目中的丝状放线菌，是一种需氧革兰阳性菌，为机会性致病菌，广泛存在于土壤和腐烂的植物中[1-3]。1888年Edmond Nocard首次从牛皮疽中分离到皮疽诺卡菌，随后Trevisan于1889年第一次提出了诺卡菌属的概念[4]，临床常见星型诺卡菌、巴西诺卡菌、皮疽诺卡菌、豚鼠耳炎诺卡菌，且不同菌种对抗菌药物的敏感性不同[5-6]。诺卡菌病最常见于免疫功能低下的患者，也可能发生在免疫功能正常人群中，研究[7]指出诺卡菌感染者中免疫功能正常的人占18% ～ 45%。诺卡菌通过吸入或经破损皮肤侵入人体引起感染，通常表现为肺、中枢神经系统和皮下组织感染，也可呈播散性扩散并感染其他部位。然而，诺卡菌感染导致肝脓肿非常罕见，国内外报道较少。本文将从临床药师参与1例诺卡菌感染的肝脓肿的治疗过程，探究诺卡菌病的治疗方案以及药学监护切入点，旨为临床药师参与此类患者的药物治疗提供参考。

1 病例概况

患者，女性，53岁，身高156 cm，体质量55 kg，BMI 20.5 kg·m-2。患者于2021年10月28日无明显诱因出现纳差、乏力、嗜睡、口干、食欲不振、厌油腻，不伴高热、黄疸、腹痛，于当地诊所自行购买服用莲花清瘟胶囊（4粒·次-1，tid），上述症状未缓解，且进一步加重，2021年11月6日在当地县医院查血常规显示白细胞计数升高；腹部彩超提示：肝右叶混合回声。为进一步明确诊断于2021年11月8日就诊于我院门诊部。

11月8日腹部彩超示：肝大小正常，肝内混合性包块，不除外脓肿；脾略厚；余未见异常。11月9日CT提示：肝右叶异常强化灶，多考虑感染性病变，肝脓肿可能。11月11日超声造影提示：肝内混合回声病灶造影灌注特征。当日在我院介入科超声引导下行穿刺引流术，抽出黄绿色脓液20 mL。为进一步治疗，门诊以“肝脓肿”收入消化内科，自发病以来，患者精神状况一般，夜休差，食欲差，大小便正常。自述入院后第2天测体温升高，最高为40 ℃。

入院后查血常规示：WBC 9.07×109·L-1、NEUT 7.46×109·L-1、N% 82.3%、PLT 306×109·L-1、Hb 105 g·L-1；尿常规示：尿白细胞（3+）、尿白细胞定量174.10个·μL-1；内皮生长因子34.68 pg·mL-1；肝功能示：ALT 59 U·L-1、AST 36 U·L-1、ALP 298 U·L-1、GGT 188 U·L-1，TBil 27.3 μmol·L-1、DBil 16.6 μmol·L-1；PCT 0.311 ng·mL-1、IL-6 96.45 pg·mL-1。

2 主要治疗经过

2021年11月12日，临床医生经验性给予头孢孟多酯（2 g，q 12 h，ivgtt）联合左奥硝唑（500 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染。治疗3 d患者仍有腹痛、发热，最高体温40 ℃。11月15日肝穿刺活检细菌培养示诺卡菌，请临床药师会诊，临床药师结合患者病情以及病原体特点分析，患者持续高热，建议停用当前抗感染方案，调整为复方磺胺甲唑（磺胺甲唑0.8 g，甲氧苄啶0.16 g，q 12 h，po）联合头孢曲松（2 g，qd，ivgtt），监测患者体温、血常规、肝肾功能、PCT。临床采纳建议，调整用药，11月16日16∶00开始经皮穿刺引流。退热后未再出现高热症状。11月17日药学查房：患者诉自退热后再无发热，无过敏反应，无关节疼痛，无恶心呕吐、尿痛等症状。11月18日复查血常规：WBC 3.81×109·L-1、NEUT 2.63×109·L-1、N% 68.9%，PLT 263×109·L-1，Hb 98 g·L-1；复查肝功：ALT 41 U·L-1、AST 35 U·L-1、ALP 230 U·L-1、GGT 163 U·L-1，TBil 15.7 μmol·L-1、DBil 12.5 μmol·L-1。患者诉偶有气短，无心慌心悸，夜休差，饮食正常，大小便正常，无关节疼痛、恶心呕吐、尿痛等症状。11月20日、22日，血培养结果回报无细菌生长。11月23日，患者诉病情好转，饮食可，夜休可，大小便正常，气短减轻，无皮疹、恶心、呕吐、尿痛等症状。11月25日，患者诉无其他不适症状。继续以上治疗方案。11月29日患者出院。 出院1个月后随访，患者无发热等症状，出院后口服复方磺胺甲唑（磺胺甲唑0.8 g，甲氧苄啶0.16 g）12 d，累计服药26 d。

3 临床药学监护

3.1 诺卡菌感染致肝脓肿的特点

诺卡菌主要致病力是其抗吞噬作用，该菌生长缓慢，至少需48 ～ 72 h才能看到菌落，故临床应延长培养时间至少2周[8-10]。诺卡菌感染常累及人体各个部位，包括肝脏、肺、皮肤等，其标志是脓肿形成和慢性进展，临床症状不典型，且与结核病、真菌感染类似，极易引起漏诊、误诊，影像学也无特异性，需要结合基础疾病及感染部位的特异性进行诊断。病原学检查是确诊诺卡菌病的重要依据，对临床可疑诺卡菌病的患者应多次、多部位采集标本进行病原学检查[11]。诺卡菌感染所致肝脓肿的主要临床表现是发热，其次是腹痛、恶心呕吐、黄疸等，CT、超声、磁共振等影像学检查都可以明确诊断，并且病灶区表现出边缘增强或周围包膜样改变[12]，姚娜等[13]研究报道，在肝脓肿的影像学检查中，脓肿以右叶为主（62.0%），常为单发（67.9%），气腔形成（10.8%），＞ 5 cm脓肿多见（58.0%）。肝脓肿多伴有基础疾病，以糖尿病为主，并伴有并发症，如肺炎、胸腔积液等。因此，临床在治疗诺卡菌感染所致肝脓肿过程中需要考虑基础疾病和并发症。

3.2 治疗方案的选择

本例患者肾功能正常，无其他基础疾病。根据肝脓肿治疗经验以及诺卡菌感染治疗指南[13]推荐，应给予患者脓肿引流、培养病原体、联合抗菌药物治疗。国内外研究指出肝脓肿最主要的治疗原则是足量足疗程，治疗策略是早期抗菌药物治疗、抗菌药物联合经皮穿刺引流、抗菌药物联合外科手术治疗[7]。抗菌药物经验性治疗可选择三代头孢、β-内酰胺类或β-内酰胺酶抑制剂联合甲硝唑，尽快检测病原体并进行药敏试验，待药敏结果回报后选择窄谱抗菌药物针对性治疗。药物治疗首选静脉给药，平均疗程10 d，待体温正常、白细胞计数正常后序贯口服治疗，平均疗程15 d[13]。

Hamdi等[16]对2091株分离株进行了回顾性研究，结果显示多数诺卡菌株对复方磺胺甲唑表现为易感，然而假巴西诺卡菌对其耐药率达到了67%。2010年前后，有报道称诺卡菌对复方磺胺甲唑的耐药率达到40% ～ 60%。多项研究发现，不同的诺卡菌菌种对抗菌药物的敏感性不同，而同一菌种在不同地区，对抗菌药物的耐药率也会存在差异。有研究[17]表明98.8%的分离株对磺胺甲唑敏感，该药仍然可以被认为是中国诺卡菌病的首选一线治疗药物。有研究[7,11]认为，在感染较轻的情况下，多药治疗方案可能会增加治疗成本和药物毒性，通常使用磺胺类药物单药足疗程治疗即可，如果存在播散性或重度疾病，至少使用2种抗菌药物进行初始治疗。因诺卡菌感染较为隐匿，无特异性，初期入院无法判断致病菌，长期应用磺胺类药物出现严重不良反应或对磺胺类药物过敏及耐药者，需要及时调整抗生素种类。β-内酰胺类能够抑制细菌的生长和繁殖，并杀死静止期的细菌，依照临床标准化委员会的规定，阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松、亚胺培南可作为治疗诺卡菌感染的一线用药，可与磺胺类药物联合使用治疗诺卡菌感染[2]。

3.3 药品不良反应与药学监护

诺卡菌治疗周期长，容易复发，需足疗程治疗，国内外指南推荐疗程为3个月～ 1年。本例患者出院后长期口服复方磺胺甲唑，用药过程中，临床药师监测患者症状、体温、炎症相关指标及药品不良反应：①患者确诊为诺卡菌感染性肝脓肿，脓肿引流后使用复方磺胺甲唑治疗1 d后，患者体温正常，未出现反复发热，感染相关指标逐渐恢复正常；②复方磺胺甲唑的药品不良反应有：过敏反应、肾脏损害、肝脏损害、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、血小板减少等；本例患者在治疗过程中未出现上述不良反应，监测血常规、肝肾功能等未出现异常指标。患者需长期用药，药师建议患者出院后定期复查血常规及肝肾功能，用药期间应多饮水，维持充分尿量，以防结晶尿的发生，必要时可服用碱化尿液的药物。1个月后进行电话随访，随访反馈，患者规律口服药物26 d，期间无特殊不适，并定期复查血尿常规、肝肾功能、B超，各项指标未见明显异常。

4 讨论

诺卡菌病是一种相对少见的感染性疾病，近年来发病率呈逐渐增长趋势，相关报道也逐渐增多，该病发病隐匿，临床表现缺乏特异性，易发生在患有基础疾病及免疫功能低下的患者中。病原体监测是确诊该病的唯一方法，当高度怀疑诺卡菌感染时，实验室应延长培养时间，避免漏诊。复方磺胺甲唑是治疗诺卡菌感染的一线药物，必要时可联合亚胺培南、阿米卡星、头孢曲松等药物，改善预后。在本例患者的治疗过程中，临床药师全程参与抗感染治疗，提出合理的用药建议，开展药学监护，最终患者感染得到有效控制且无不良反应发生，发挥了临床药师在临床药物治疗团队中的作用。