帕博利珠单抗致严重免疫性肝毒性1例
2022-11-25蓝高爽李正翔袁恒杰天津医科大学总医院药剂科天津30005天津医科大学第二医院药剂科天津300
李 蒙,谢 意,蓝高爽,禹 洁,李正翔,袁恒杰(.天津医科大学总医院药剂科,天津 30005;.天津医科大学第二医院药剂科,天津 300)
1 临床资料
患者,男性,65岁,主因“确诊右肺恶性肿瘤1个月余”于2021年4月20日入院。该患者于2021年2月25日因“双侧胸部疼痛1个月余”首次入院,入院后支气管镜下肺部活检病理结果示:(右上叶尖段亚段)不除外肿瘤性病变。免疫组化结果示:非小细胞肺癌,倾向腺癌,细胞CK7阳性,TTF-1、NapsinA和P63阴性。基因检测:EGFR(–)、ALK(–),PD-L1表达<1%。PET-CT结果示:右肺多发不规则软组织肿块,代谢异常增高,考虑为多中心恶性病变;体部多发增大淋巴结,考虑肿瘤转移;双肺胸膜下区多发软组织小结节、左侧胸膜多发局限性增厚,双侧肾上腺软组织肿块,代谢异常增高,考虑肿瘤转移。诊断为右肺恶性肿瘤、伴肺门和腹腔淋巴结转移、骨转移、肾上腺继发性恶性肿瘤。
患者分别于2021年3月10日和4月2日进行两次免疫治疗联合化疗,方案为帕博利珠单抗注射液(厂家:默沙东公司,规格:100 mg∶4 mL,批号:不详,200 mg,q 3 w,ivgtt)、注射用培美曲塞二钠(800 mg,q 3 w,ivgtt)联合卡铂注射液(500 mg,q 3 w,ivgtt),同时辅以阿瑞匹坦胶囊(125 mg/80 mg/80 mg,d1/d2/d3),地塞米松磷酸钠注射液(5 mg,st,ivgtt)、托烷司琼注射液(5 mg,st,ivgtt)预防化疗所致呕吐。患者分别于2月26日和4月1日予注射用唑来膦酸(4 mg,st,ivgtt)进行治疗。患者治疗前肝功能基本正常,3月8日血生化示:ALT 13 U·L-1,AST 14 U·L-1,ALP 68 U·L-1,GGT 27 U·L-1,TBil 8.2 μmol·L-1。4月8日患者于门诊复查血生化:ALT 90 U·L-1,AST 78 U·L-1,开具处方硫普罗宁肠溶片(0.2 g,tid)。本次入院拟行第3周期化疗。患者平素健康状况良好,饮酒史30年,已戒酒10余年,否认高血压、冠心病、糖尿病、肝炎等病史,否认药物及食物过敏史。
入院查体:T 36.1 ℃,P 72次·min-1,R 18次·min-1,BP 118/77 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)。患者胸廓正常,叩诊清音,双肺呼吸音稍粗。血常规:WBC 8.44×109·L-1,N% 68.8%,PLT 254×109·L-1;凝血功能:D-二聚体2061 ng·mL-1;4月21日血生化:ALT 1110 U·L-1,AST 430 U·L-1,ALP 367 U·L-1,GGT 768 U·L-1,TBil 11.1 μmol·L-1。查乙肝抗原抗体(-),甲肝、戊肝抗体IgM(-),丙肝抗体IgG(-),血清自身抗体检查未见异常。患者肝功能指标异常升高,予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg,qd,ivgtt)、硫普罗宁肠溶片(0.2 g,tid)、异甘草酸镁注射液(200 mg,qd,ivgtt)和注射用腺苷蛋氨酸(1 g,qd,ivgtt)。4月24日血生化示:ALT 709 U·L-1,AST 124 U·L-1,ALP 332 U·L-1,GGT 745 U·L-1。4月25日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为20 mg,qd,ivgtt;硫普罗宁肠溶片改为注射用谷胱甘肽(2.4 g,qd,ivgtt)。4月28日血生化:ALT 375 U·L-1,AST 86 U·L-1,ALP 248 U·L-1,GGT 739 U·L-1。4月29日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为甲泼尼龙片(16 mg,qd)。5月4日肝功能基本恢复正常:ALT 96 U·L-1,AST 16 U·L-1,ALP 158 U·L-1,GGT 499 U·L-1。患者出院,继续口服双环醇片(50 mg,tid)和熊去氧胆酸软胶囊(250 mg,tid)。因怀疑患者肝功能损害为帕博利珠单抗所致,故停止免疫治疗。随后患者分别于5月18日、6月7日、6月30日和7月24日行第3 ~ 6周期化疗,方案同前,化疗前使用唑来膦酸,同时辅以与第1周期相同的辅助治疗药物,之后患者肝功能未见异常。
2 讨论
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)包括程序性死亡受体(programmed death receptor-1,PD-1)及其配体PD-L1抑制剂和针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)[1]。ICIs通过阻断免疫检查点的免疫反应,恢复或增强机体的抗肿瘤免疫应答[2]。T细胞攻击肿瘤细胞的同时也会攻击体内正常细胞,引起类似自身免疫性疾病的炎症性疾病,称为免疫相关性不良事件(immune-related adverse events,irAEs)[3]。近年来我国已有多个PD-1/PD-L1单抗产品获批上市,帕博利珠单抗是应用时间最长、应用范围最广的PD-1抑制剂之一。
2.1 关联性评价
根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[4]采用的标准对本例患者发生的不良反应进行评价:该患者药物治疗前肝功能正常,治疗2周期后,肝酶异常升高,其中ALT水平超过20倍正常值上限,停用帕博利珠单抗,经糖皮质激素及保肝治疗后,肝功能逐渐恢复正常;患者后期化疗药物及相关药物继续使用4个周期,肝功能未再出现异常,一定程度上可排除并用药物的作用。考虑帕博利珠单抗与肝功能异常的关联性评价为:很可能。同时Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)显示,该患者使用帕博利珠单抗引发药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的评分为8分,即DILI“很可能”由帕博利珠单抗引起。
2.2 ICIs相关免疫性肝毒性的发生机制
irAEs可能导致严重后果,对于致命性irAEs,需高度重视和积极防治[5]。Wang等[6]对19 217例患者开展回顾性调查结果显示,PD-1致命性irAEs的发生率约为0.36%;其中PD-1/PD-L1抑制剂所致肝毒性致死患者为115例(22%),仅次于肺炎。ICIs所致免疫性肝毒性(immune-mediated hepatitis,IMH)主要与免疫反应增强有关[7-8],ICIs通过诱导T细胞活化增加其对肝细胞的自身免疫[9]。动物研究显示,ICIs促进小鼠T细胞活化,增加T细胞在肝脏的浸润,导致肝细胞死亡,但并不是所有应用ICIs的患者均会发生IMH,推测遗传因素可能在IMH的发展中发挥一定作用[10]。在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中,约5%发生肝损伤,其中1%患者肝损伤分级可能≥ 3级[11]。肝毒性通常出现在ICIs治疗后的1 ~ 15周[12],表现为ALT和/或AST水平升高,临床症状不明显[13]。本例患者在首次用药后6周,第2次用药后3周发现ALT、AST、GGT等肝功能指标异常升高,未伴随典型临床表现,这与文献报道一致。
2.3 ICIs免疫性肝毒性的处理措施
irAEs肝炎分级标准显示[1,14-15],该患者血清ALT大于20倍正常值上限(upper limit of normal,ULN),为4级不良反应。患者同时伴有GGT > 15 ULN,但胆红素水平未见异常,未见相同类型免疫性肝炎相关报道[16]。当发生4级肝炎后需要永久停用ICIs并及时给予糖皮质激素治疗[17]。该患者入院后立刻采用甲泼尼龙进行治疗,同时联用解毒、抗炎利胆类保肝药物,肝酶迅速下降,免疫性肝损伤得到有效控制。相关研究[17]显示,部分发生3级和4级肝炎患者的肝功能恢复时间超过1个月,该患者肝功能6周后完全恢复正常,与文献报道一致。
综上,随着临床研究的逐步深入,ICIs的适应证不断更新,临床用药持续增多,导致irAEs也日渐增多。临床药师应与临床医师进行团队合作,主动监测接受免疫治疗的患者可能发生的irAEs,及时进行评估、干预及治疗,以降低患者不良反应发生风险,改善患者预后,延长生存期。