帕博利珠单抗致严重免疫性肝毒性1例

李 蒙，谢 意，蓝高爽，禹 洁，李正翔，袁恒杰（.天津医科大学总医院药剂科，天津 30005；.天津医科大学第二医院药剂科，天津 300）

1 临床资料

患者，男性，65岁，主因“确诊右肺恶性肿瘤1个月余”于2021年4月20日入院。该患者于2021年2月25日因“双侧胸部疼痛1个月余”首次入院，入院后支气管镜下肺部活检病理结果示：（右上叶尖段亚段）不除外肿瘤性病变。免疫组化结果示：非小细胞肺癌，倾向腺癌，细胞CK7阳性，TTF-1、NapsinA和P63阴性。基因检测：EGFR（–）、ALK（–），PD-L1表达＜1%。PET-CT结果示：右肺多发不规则软组织肿块，代谢异常增高，考虑为多中心恶性病变；体部多发增大淋巴结，考虑肿瘤转移；双肺胸膜下区多发软组织小结节、左侧胸膜多发局限性增厚，双侧肾上腺软组织肿块，代谢异常增高，考虑肿瘤转移。诊断为右肺恶性肿瘤、伴肺门和腹腔淋巴结转移、骨转移、肾上腺继发性恶性肿瘤。

患者分别于2021年3月10日和4月2日进行两次免疫治疗联合化疗，方案为帕博利珠单抗注射液（厂家：默沙东公司，规格：100 mg∶4 mL，批号：不详，200 mg，q 3 w，ivgtt）、注射用培美曲塞二钠（800 mg，q 3 w，ivgtt）联合卡铂注射液（500 mg，q 3 w，ivgtt），同时辅以阿瑞匹坦胶囊（125 mg/80 mg/80 mg，d1/d2/d3），地塞米松磷酸钠注射液（5 mg，st，ivgtt）、托烷司琼注射液（5 mg，st，ivgtt）预防化疗所致呕吐。患者分别于2月26日和4月1日予注射用唑来膦酸（4 mg，st，ivgtt）进行治疗。患者治疗前肝功能基本正常，3月8日血生化示：ALT 13 U·L-1，AST 14 U·L-1，ALP 68 U·L-1，GGT 27 U·L-1，TBil 8.2 μmol·L-1。4月8日患者于门诊复查血生化：ALT 90 U·L-1，AST 78 U·L-1，开具处方硫普罗宁肠溶片（0.2 g，tid）。本次入院拟行第3周期化疗。患者平素健康状况良好，饮酒史30年，已戒酒10余年，否认高血压、冠心病、糖尿病、肝炎等病史，否认药物及食物过敏史。

入院查体：T 36.1 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 118/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者胸廓正常，叩诊清音，双肺呼吸音稍粗。血常规：WBC 8.44×109·L-1，N% 68.8%，PLT 254×109·L-1；凝血功能：D-二聚体2061 ng·mL-1；4月21日血生化：ALT 1110 U·L-1，AST 430 U·L-1，ALP 367 U·L-1，GGT 768 U·L-1，TBil 11.1 μmol·L-1。查乙肝抗原抗体（-），甲肝、戊肝抗体IgM（-），丙肝抗体IgG（-），血清自身抗体检查未见异常。患者肝功能指标异常升高，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，qd，ivgtt）、硫普罗宁肠溶片（0.2 g，tid）、异甘草酸镁注射液（200 mg，qd，ivgtt）和注射用腺苷蛋氨酸（1 g，qd，ivgtt）。4月24日血生化示：ALT 709 U·L-1，AST 124 U·L-1，ALP 332 U·L-1，GGT 745 U·L-1。4月25日将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为20 mg，qd，ivgtt；硫普罗宁肠溶片改为注射用谷胱甘肽（2.4 g，qd，ivgtt）。4月28日血生化：ALT 375 U·L-1，AST 86 U·L-1，ALP 248 U·L-1，GGT 739 U·L-1。4月29日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为甲泼尼龙片（16 mg，qd）。5月4日肝功能基本恢复正常：ALT 96 U·L-1，AST 16 U·L-1，ALP 158 U·L-1，GGT 499 U·L-1。患者出院，继续口服双环醇片（50 mg，tid）和熊去氧胆酸软胶囊（250 mg，tid）。因怀疑患者肝功能损害为帕博利珠单抗所致，故停止免疫治疗。随后患者分别于5月18日、6月7日、6月30日和7月24日行第3 ～ 6周期化疗，方案同前，化疗前使用唑来膦酸，同时辅以与第1周期相同的辅助治疗药物，之后患者肝功能未见异常。

2 讨论

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）包括程序性死亡受体（programmed death receptor-1，PD-1）及其配体PD-L1抑制剂和针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）[1]。ICIs通过阻断免疫检查点的免疫反应，恢复或增强机体的抗肿瘤免疫应答[2]。T细胞攻击肿瘤细胞的同时也会攻击体内正常细胞，引起类似自身免疫性疾病的炎症性疾病，称为免疫相关性不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[3]。近年来我国已有多个PD-1/PD-L1单抗产品获批上市，帕博利珠单抗是应用时间最长、应用范围最广的PD-1抑制剂之一。

2.1 关联性评价

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[4]采用的标准对本例患者发生的不良反应进行评价：该患者药物治疗前肝功能正常，治疗2周期后，肝酶异常升高，其中ALT水平超过20倍正常值上限，停用帕博利珠单抗，经糖皮质激素及保肝治疗后，肝功能逐渐恢复正常；患者后期化疗药物及相关药物继续使用4个周期，肝功能未再出现异常，一定程度上可排除并用药物的作用。考虑帕博利珠单抗与肝功能异常的关联性评价为：很可能。同时Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）显示，该患者使用帕博利珠单抗引发药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的评分为8分，即DILI“很可能”由帕博利珠单抗引起。

2.2 ICIs相关免疫性肝毒性的发生机制

irAEs可能导致严重后果，对于致命性irAEs，需高度重视和积极防治[5]。Wang等[6]对19 217例患者开展回顾性调查结果显示，PD-1致命性irAEs的发生率约为0.36%；其中PD-1/PD-L1抑制剂所致肝毒性致死患者为115例（22%），仅次于肺炎。ICIs所致免疫性肝毒性（immune-mediated hepatitis，IMH）主要与免疫反应增强有关[7-8]，ICIs通过诱导T细胞活化增加其对肝细胞的自身免疫[9]。动物研究显示，ICIs促进小鼠T细胞活化，增加T细胞在肝脏的浸润，导致肝细胞死亡，但并不是所有应用ICIs的患者均会发生IMH，推测遗传因素可能在IMH的发展中发挥一定作用[10]。在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，约5%发生肝损伤，其中1%患者肝损伤分级可能≥ 3级[11]。肝毒性通常出现在ICIs治疗后的1 ～ 15周[12]，表现为ALT和/或AST水平升高，临床症状不明显[13]。本例患者在首次用药后6周，第2次用药后3周发现ALT、AST、GGT等肝功能指标异常升高，未伴随典型临床表现，这与文献报道一致。

2.3 ICIs免疫性肝毒性的处理措施

irAEs肝炎分级标准显示[1,14-15]，该患者血清ALT大于20倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），为4级不良反应。患者同时伴有GGT ＞ 15 ULN，但胆红素水平未见异常，未见相同类型免疫性肝炎相关报道[16]。当发生4级肝炎后需要永久停用ICIs并及时给予糖皮质激素治疗[17]。该患者入院后立刻采用甲泼尼龙进行治疗，同时联用解毒、抗炎利胆类保肝药物，肝酶迅速下降，免疫性肝损伤得到有效控制。相关研究[17]显示，部分发生3级和4级肝炎患者的肝功能恢复时间超过1个月，该患者肝功能6周后完全恢复正常，与文献报道一致。

综上，随着临床研究的逐步深入，ICIs的适应证不断更新，临床用药持续增多，导致irAEs也日渐增多。临床药师应与临床医师进行团队合作，主动监测接受免疫治疗的患者可能发生的irAEs，及时进行评估、干预及治疗，以降低患者不良反应发生风险，改善患者预后，延长生存期。