鲍曼不动杆菌血流感染的流行病学及治疗进展*

陆雨晴 综述，王会中，2△ 审校

1.南方医科大学第二临床医学院，广东广州 510000 ；2.北京市解放军第三〇五医院检验科，北京 100000

血流感染是指病原微生物进入血流引起患者全身感染，导致菌血症、败血症和脓毒症，严重者可引起休克、多器官功能衰竭甚至死亡。鲍曼不动杆菌属于非发酵型革兰阴性杆菌，是条件致病菌，可引起呼吸系统、血液系统、泌尿系统感染。近年来，由鲍曼不动杆菌导致的血流感染逐渐引起人们的重视。全国细菌耐药监测网的报告显示，2014-2019年每年从血液标本中分离出的非发酵菌中鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌构成比最高[1]。其中，鲍曼不动杆菌对抗菌药物具有较高的耐药性，临床在治疗其引起的血流感染时困难重重，致使鲍曼不动杆菌血流感染所致的病死率逐渐上升[2]。对引起血流感染的鲍曼不动杆菌进行研究，对于此类感染的诊断和抗菌药物的合理使用以及感染的预防都具有重要意义。本文就鲍曼不动杆菌血流感染途径，以及病原体的分子流行病学特征、致病机制等进行综述。

1 鲍曼不动杆菌血流感染途径及易感因素

1.1社区获得性感染 近年来，鲍曼不动杆菌引起的社区获得性感染报道在逐年增加，主要发生在温暖、潮湿的热带环境中，尤其是大洋洲和亚洲的部分国家，包括澳大利亚、中国和泰国[3]。社区获得性鲍曼不动杆菌血流感染的发生通常和患者自身因素有很大关系。当乙醇摄入过量时，患者自身细胞吞噬功能受损，会导致机体抵抗力下降；糖尿病患者由于长期高血糖的影响，全身物质代谢紊乱，吞噬细胞吞噬及杀菌作用受损，各种慢性并发症均会导致患者机体抵抗力下降[4]。因此，当患者有酗酒、糖尿病等情况时，更容易发生社区获得性鲍曼不动杆菌血流感染。

社区获得性鲍曼不动杆菌血流感染的病死率逐年升高，可能是由于越来越多的老年护理机构出现，使得社区和医院之间的鲍曼不动杆菌传播进一步复杂化造成的。我国台湾地区的多中心耐药监测显示，社区获得性和医院获得性感染中的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率同样较高[5]。有研究显示，社区获得性和医院获得性鲍曼不动杆菌血流感染所致的病死率也无明显差异[6]。在澳大利亚一项相关研究中，在由鲍曼不动杆菌导致的菌血症患者中，病死率为14%～29%[7]。

1.2医院获得性感染 医院获得性鲍曼不动杆菌血流感染更为常见。根据meta分析，大多数医院获得性鲍曼不动杆菌感染是由碳青霉烯类耐药菌株引起的[8]，且由耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌引起的血流感染病死率高于敏感菌[6]。引起医院获得性鲍曼不动杆菌血流感染的因素有很多，可以分为宿主因素和宿主外因素，包括患者年龄、所患基础疾病、免疫状态、所患疾病的严重程度、住院时间等。

1.2.1宿主因素 医院获得性鲍曼不动杆菌血流感染常发生于危重患者，尤其是重症指数高、免疫抑制、基础疾病较多的患者[9]。此外，患者年龄也是主要相关因素之一。研究显示，随着年龄的增长，住院期间发生菌血症的风险会相应升高。由于老年人缺乏典型的菌血症临床表现，因而患病时容易被忽视，进而导致病死率也较高[10]。此外，由于抗菌药物的不恰当使用会导致患者发生菌群失调，也使得鲍曼不动杆菌移位并导致血流感染[11]。

1.2.2宿主外因素 影响鲍曼不动杆菌血流感染的宿主外因素包括患者所住的病区、发生血流感染前所接受的侵入性操作，如中心静脉置管、留置导尿管、机械通气、手术和血液透析等。多项研究表明，入住重症监护病房(ICU)是发生鲍曼不动杆菌血流感染的独立危险因素[9,12]。ICU患者大多病情严重，并伴有免疫力低下，同时因治疗需要患者接受侵入性操作更多，导致患者更容易发生鲍曼不动杆菌血流感染。

中心静脉导管置入是临床上常见的侵入性医疗措施，也是引起鲍曼不动杆菌血流感染的直接原因之一。鲍曼不动杆菌可附着在中心静脉导管表面，进而通过管腔内途径或管腔外途径进入血液。导管留置的时间越长感染的风险就越大[13]。此外，穿刺次数的增加也会导致血流感染的风险增加，与导管相关的鲍曼不动杆菌血流感染相关的主要部位是股静脉[14]。

此外，由于鲍曼不动杆菌具有适应医疗环境长时间干燥和常规消毒的特性，其在医院内更易进行传播。鲍曼不动杆菌还具有较强的生物膜形成能力，能够附着在塑料等医用材料的表面形成生物膜，也利于其在医院环境内生存和传播[15]。此外，鲍曼不动杆菌可附着在呼吸机管道中(通常是塑料材质)，随着呼吸机的运作，被送至接受机械通气患者的肺泡中，从而导致患者发生肺部感染。

2 引起血流感染的鲍曼不动杆菌的分子流行病学特征

2.1引起血流感染的鲍曼不动杆菌毒力基因和致病机制 目前已经明确的毒力因子有脂多糖、外膜蛋白A(OmpA)、荚膜多糖、磷脂酶D、青霉素结合蛋白、外膜囊泡。鲍曼不动杆菌的运动能力、黏附能力、生物膜形成能力、铁摄取能力等与其致病机制有关。其中，引起血流感染的鲍曼不动杆菌的致病机制有其自身特点。当鲍曼不动杆菌进入血液后，鲍曼不动杆菌下调涉及生物膜形成和黏附相关的基因，并增加运动相关的基因表达。在小鼠模型中，具有OmpA编码基因的鲍曼不动杆菌在血液中的播散更广泛[16]。鲍曼不动杆菌在血液中的存活主要依靠其免疫逃避和黏附相关的能力，而完整的脂多糖是鲍曼不动杆菌血清抗性所必需的。引起菌血症的鲍曼不动杆菌会上调荚膜形成和铁摄取相关基因，表明其在血液中的存活更多依赖于生存机制[17]。

2.2不同地区临床分离的引起血流感染的鲍曼不动杆菌特征 多位点序列分型(MLST)可以在不同实验室之间进行比较，也是研究细菌种群结构和全球流行病学的金标准。MLST是通过7对管家基因的来区分菌株的序列类型(ST)，目前有2种分型方式，分别为巴斯德分型和牛津分型，用于区分的管家基因不同。巴斯德分型的管家基因是cpn60、fusA、gltA、pyrG、recA、rplB和rpoB；牛津分型的管家基因型是gltA、gyrB、gdhB、recA、cpn60、gpi和rpoD。将不同的ST型进行eBURST分析后将其分为不同的克隆复合体(CC)，使用巴斯德分型的可以归类为20种CC，牛津分型可以归类为21种CC。

目前，国际上多耐药鲍曼不动杆菌的传播主要和3个国际克隆谱系(CC1、CC2和CC3)有关。CC1在世界范围内流行，而CC2和CC3在欧洲和北美非常流行，CC15和CC79在中美洲和南美洲占有主导地位[18]。

在我国，根据2013-2018年某三甲医院的研究表明，血流感染中的鲍曼不动杆菌最常见的分型是ST2型(巴斯德分型)[19]。在我国北方地区最常见的ST型为ST191和ST195(牛津分型)，均属于CC92，在我国南方地区最常见的ST型为ST208和ST191(牛津分型)[20]。对我国华南地区5家三甲医院在2012-2015年鲍曼不动杆菌血流感染的研究表明，ST195、ST457型(牛津分型，都属于CC92)的构成比有所上升，其毒力较其他CC92成员有所增强[21]。根据多个相关报道，血流感染中鲍曼不动杆菌大多属于有较强毒力的ST型[19，21]。

3 引起血流感染鲍曼不动杆菌的耐药特征和治疗药物选择

3.1耐药情况 根据全国细菌耐药监测网数据，2014-2019年血液标本分离的鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为45.9%～60.9%、46.8%～61.7%，2020年则分别升至72.9%和73.4%；对米诺环素的耐药率为14.6%～22.0%。总体呈现多重耐药特征，仅对多黏菌素B的敏感率大于95%[1]。2013-2016年覆盖45个国家200多个医疗中心的耐药监测表明，所有病原菌中鲍曼不动杆菌多重耐药率最高，多黏菌素是唯一敏感率大于90%的药物[22]。此外，鲍曼不动杆菌在全球范围都有多重耐药特征。根据2019年世界卫生组织的提供的数据和欧洲耐药监测2016年报告显示，在美洲、欧洲、地中海、东南亚和西太平洋地区，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率分别为47%～64%、0%～23%、60%～70%、26%～65%和62%～72%[23]。

3.2抗菌药物选择 对于鲍曼不动杆菌血流感染的患者进行治疗时，应该依据药敏试验结果进行针对性用药。同时也要考虑患者的情况，评估疾病的严重程度、感染的部位等。治疗血流感染的同时要注意原发感染的治疗。在使用有肝、肾毒性的药物时，要注意患者的肝、肾功能指标变化。对于泛耐药和多重耐药的鲍曼不动杆菌所导致的血流感染通常需要联合用药[23-24]。

3.3抗菌药物联合用药 针对鲍曼不动杆菌血流感染，根据药敏结果可首选β-内酰胺类抗菌药物[23]。对于碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌，依据药敏结果，可选用舒巴坦、多黏菌素、替加环素等。根据相关的专家共识[24]，针对严重的鲍曼不动杆菌感染，推荐以替加环素为基础的联合用药治疗。针对鲍曼不动杆菌导致的轻、中度感染，可将头孢哌酮舒巴坦作为重要的治疗药物。虽然多个研究数据显示，鲍曼不动杆菌对多黏菌素B的敏感率大于90%，但是由于药物肾毒性和神经系统不良反应发生率比较高，在临床治疗时一般不选择其作为首选治疗药物。

回顾性临床数据表明，鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感率折点对应质量浓度为2 μg/mL，治疗鲍曼不动杆菌血流感染时，如果替加环素的药敏结果显示MIC ≥2 μg/mL，无论是否进行联合用药治疗，患者病死率均明显增加[25]。在使用替加环素治疗鲍曼不动杆菌血流感染的时候，要及时进行血药浓度检测，以帮助改进疗效。

3.4新型抗菌药物 目前国际上也研究出了一些新型的抗菌药物用于治疗鲍曼不动杆菌引起的感染。例如，在2019年被FDA批准上市的头孢地尔(属于铁载体-β-内酰胺类)、复合型抗菌药物Recarbrio(由亚胺培南、西司他丁和瑞巴坦组成)[26]。同时还有一些正在进行的临床三期实验的药物，包括针对多耐药的鲍曼不动杆菌的新型复合型抗菌药物ETX0282CPDP(由ETX0282、头孢泊污和相关脂类构成)和ETX2514SUL(由β-内酰胺酶抑制剂ETX2514与舒巴坦组成)，其有效率超过90%[18]。

4 小 结

引起鲍曼不动杆菌血流感染的途径不仅有医院感染还有社区感染，在关注医院感染的同时也要重视社区感染。在预防血流感染的时候，要注意采取不同的措施。针对社区感染要注意对患者的自身的预防，针对医院感染要注意防止医院感染的传播，同时也要警惕由患者转院等情况导致的感染播散。

引起鲍曼不动杆菌血流感染的相关因素复杂多样，不仅有患者自身的因素，也有其他因素如侵入性操作等的影响，鲍曼不动杆菌的生物膜形成和其自身适应医疗环境的能力也起到了重要作用。此外，由于多重耐药鲍曼不动杆菌的出现，在治疗其导致的血流感染时能够选择的抗菌药物极少，加之较强毒力鲍曼不动杆菌的出现，均导致了鲍曼不动杆菌血流感染所致病死率的上升。因此，加强相关的感染防控及开发新的抗菌药物对于应对此类感染都十分重要。