关于肺纤维化合并肺气肿(CPFE)的研究进展

岩岩 陈复辉

肺纤维化合并肺气肿(Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema (CPFE))多见于有吸烟史的男性，以劳力性呼吸困难和活动耐力下降表现为主，影像学表现为上叶分布为主的肺气肿和下叶分布为主的肺纤维化，肺功能表现为相对保留的肺容量指标和明显下降的一氧化碳弥散量(DLCO)。本文就其发病率、病因及发病机制、临床表现、辅助检查(影像学和肺功)、诊断、并发症、预后、治疗等方面作一综述。

间质性肺疾病和肺气肿是具有不同的病理生理和功能特性的两种独立的疾病[1-2]。在1974年Oscar Auerbach等人[3]，发现肺气肿与肺纤维化可以同时出现在同一个体。2005年V. Cottin等人进行的回顾性研究首次提出CPFE概念：即同一个体同时存在上叶分布为主的肺气肿和下叶分布为主的肺纤维化[4]。有些学者认为CPFE是肺气肿和间质性肺疾病的合并症，有些认为是间质性肺疾病的一种。近年来，越来越多的人致力于探索CPFE是否是拥有特发临床表现和病理特征的独立临床综合征。

发病率

国外相关研究，CPFE在IPF中发病率约33%～70%[4-7]。发病率之间存在差异，可能是由于对纳入标准不明确及总的样本量之间存在很大相差。由于很多研究将研究对象局限于患有IPF或肺气肿/COPD的患者，因此目前并没有关于普通人群中CPFE发生率的调查研究，需进一步研究统计。

病因及发病机制

关于CPFE的病因及发病机制仍不清楚，然而CPFE不太可能是由单一信号通路的缺陷造成的[8]，不同类型的细胞、通路和介质参与了CPFE的发病机制[9]。参阅相关文献，主要有以下几个方面，且所有病因及发病机制之间有着千丝万缕的关系，相互促进了CPFE的发生。

一、吸烟

烟草烟雾暴露可同时发生肺气肿和肺纤维化[10]。长期暴露于烟草烟雾会导致不同的表观遗传学改变[11]，明显的氧化应激、炎症和促进肺泡细胞凋亡[12]。吸烟已被描述为肺气肿和IPF发展的主要危险因素[7, 11, 13-14]。吸烟史被认为是CPFE主要决定因素之一[7, 15-16]且CPFE最近被归类为吸烟诱发的慢性肺部疾病组[17-18]。烟草烟雾以各种不同的方式作用于肺脏，导致不同的疾病发生。

二、个体易感性

并非每个吸烟者都患有慢性肺部疾病，而且吸烟者的肺部病理存在显著差异，个体易感性是烟雾对肺损伤反应的中心决定因素[11]。CPFE是肺气肿和肺纤维化两种疾病的重叠，还是持续暴露于有害环境的易感个体发生的独立临床综合征还有待研究。

三、小窝蛋白-1(Caveolin-1)

小窝蛋白-1属于小窝蛋白家族，在膜运输、信号转导、细胞外基质重塑和组织再生等细胞功能中起关键作用[19]。小窝蛋白-1在慢性肺部疾病中存在差异表达。肺实质中小窝蛋白-1的下调将导致肺纤维化的发生[18]。又通过ATM-P53通路参与氧化应激，促进肺气肿的发生[20]。即能够促进肺纤维化的发生，也能够促进肺气肿的发生，但其哪种条件下，哪个部位，表达多少，仍需明确。

四、转录因子核因子 E2 相关因子 2( nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)

Nrf2主要通过控制其调节区域含有抗氧化反应元件(AREs)的靶基因的表达来调节细胞抗氧化和抗炎反应[21]，可维持细胞氧化还原稳态，减少严重的氧化损伤[12]。Nrf2的缺失导致肺泡炎症的加剧、肺泡间隔细胞凋亡增加(主要涉及内皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞)、肺泡氧化应激增强，以及更明显的肺气肿[12, 22]。其激活剂可通过抑制上皮-间充质转化 (EMT) 过程，来阻止肺纤维化的发生[21]。Nrf2的反应缺陷与肺纤维化、肺气肿之间有着明确联系。

五、氧化应激

由于解剖和生理的因素，人体气道一直暴露于高度氧化的微环境，然而这种微环境稳态，极易被打破，从而导致氧化应激状态[12]。氧化能够增强炎症、应激能够灭活关键的抗蛋白酶抑制剂，并增强肺泡细胞的凋亡[22]，促进肺气肿发生。又经其主要调节因子Nrf2的失调[21, 23]和通过触发TGF-β1的激活和释放来促进肺纤维化的发生[12]。总的来说，氧化应激与肺气肿、肺纤维化密切相关。

六、RAGE

晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)与相应配体结合通过激活细胞内的多种信号分子诱导细胞功能改变[24-25]。RAGE在肺组织中表达丰富[25]。肺组织和循环中RAGE的表达下调，会导致细胞粘附、分化、修复再生机制受损及基质沉积，从而参与肺纤维化的发生[24]。编码RAGE的基因的单核苷酸多态性，例如，rs2076295/GG基因型(DSP)和rs2736100/CC基因型(TERT)可增加CPFE的易感性[26]。

除以上的病因和发病机制外，还有许多机制参与CPFE的发生，例如肺表面活性蛋白、感染[27]、基因突变[28]、腺苷及其受体ADORA2B[28]，细胞凋亡、血小板源性生长因子-β的过表达[29]、中性粒细胞弹性蛋白酶[10]、端粒酶的缩短[30]等，甚至胃食管反流病也可以是CPFE的病因[31]。

临床表现

CPFE患者通常为有重度吸烟史的男性患者[5, 8, 16, 29, 32-34]，常见的临床症状有劳力性呼吸困难、咳嗽、运动耐受能力较低等，体征可有爆裂音、杵状指等[4, 5, 34-35]。与IPF患者相比，CPFE患者更常表现为喘息，然而爆裂音的发生率较低[33]。CPFE患者BMI较低，常伴有心脑血管疾病，病毒感染率相对较低[33]。

辅助检查

目前的研究并没有发现有关CPFE的特征性的血液学相关检验及其它检验，但其影像学和肺功能方面的特征性改变已被提出，因此本文主要探讨其影像学和肺功能改变。

一、影象学表现

就CPFE来说其影象表现是非常重要的，因为诊断主要是通过高分辨率CT(HRCT)来确定的[7]。如果同时存在上肺野分布为主的肺气肿合并下肺野和外周分布的纤维化改变为主的弥漫性浸润性阴影，可将其定义为CPFE[4, 29, 36]。研究表明肺纤维化和肺气肿在肺内的分布完全分离的情况基本没有，常见的是共同存在或相互融合。但不除外肺气肿和肺纤维化早期是相互独立的分布[37]。比较分析CPFE、IPF和肺气肿的影像学和病理学，发现影像学改变TWCLs(厚壁囊性病变)仅在CPFE中可观察的到，是其重要的影像学和病理特征[16]，也被认为是肺癌发展的一个来源。早期研究表明，肺气肿与间质性肺疾病，病变程度呈负相关[36]。推测，CPFE是较轻的纤维化改变(与IPF比较)[38-39]合并轻至中度的肺气肿的结果[5]。尽管CPFE患者纤维化改变较轻，但纤维化病变与CPFE的死亡率高密切相关[36]。

二、肺功能

肺功能表现以正常或接近正常的肺活量和肺容量指标，但严重减少的DLCO为特征[8, 32, 40]。IPF和肺气肿分别属于限制性和阻塞性肺疾病，其肺功能容量指标往往是相反的改变。因此在CPFE中，限制性成分可以平衡阻塞性成分，导致相对正常的FEV1/FVC、 RV、RV/TLC比值[31]。DLCO显著降低[5, 16, 38-39]是由于两种病变的叠加效应，纤维化导致肺毛细血管体积减少，纤维化和肺气肿共同导致通气/血流异常[31]。

其实，CPFE的影像学改变和肺功能之间存在着密切联系[32, 36, 39]。影像学上表现不同的肺气肿表型对CPFE的肺功能有不同的影响，孤立性肺气肿与较低的DLCO和KCO(肺内对一氧化碳的转移系数)相关，是由于孤立性肺气肿区域的毛细血管床被破坏而至肺内的血容量的减少。相反，在纤维化区域内的混合性肺气肿与肺体积的保持相关，可能是通过纤维化维持远端气道的开放以防止其塌陷[36, 39]。影像学上表现的纤维化改变范围与DLCO下降及CPFE严重程度密切相关[9]。CPFE不同的HRCT表现呈现的肺功能改变都不相同。可以通过将HRCT的纤维化和肺气肿病变范围作为变量来观察各组间的肺功能改变有何不同，并且用来指导治疗。

诊断

目前，胸部HRCT是诊断CPFE的最主要工具， HRCT 的表现常需符合以下三条:①存在与正常组织分界清楚的透亮区,气肿壁<1mm或不存在壁, 伴或不伴有上肺直径>1 cm的肺大泡②双肺下叶和胸膜下为主的纤维化病灶,伴或不伴牵拉性支气管扩张③磨玻璃区域和肺实变区域一般不可为主要病变[4]。许多关于研究CPFE临床特征的研究，都把已知病因的间质性肺疾病除外[4, 5, 16, 32]，但广义上讲，CPFE应包括所有肺纤维化和肺气肿共存的情况，IPF并不是CPFE诊断所必须的[8]。总的来说，关于CPFE诊断还存在着很多争议，主要靠影像学诊断带来的主观性影响，加上目前缺乏明确的标准，例如，需要多大程度的肺气肿和纤维化(即其界限值)来区分CPFE与其它疾病[8]。很容易漏诊、误诊，对临床医生来说是一个挑战。

并发症

目前关于CPFE的并发症主要有肺动脉高压、肺癌、急性加重等，其并发症对于预后的影响将会在后面预后部分详细描述。

肺动脉高压：据统计，47%至90%的CPFE患者可发生肺动脉高压[15, 28-29, 39-40]，其平均sPAP为41.9±19.7 mmHg[32]。且肺动脉高压会影响预后[15]，用超声心动图检测肺动脉压的前提下，发现伴有肺动脉高压VS不伴有肺动脉高压患者的的5年生存率为25%VS 75%，中位生存期为6.1VS3.9年[40]。

肺癌：CPFE患者易合并肺癌[14, 29, 39]，发生肺癌风险为11.6%～86.4%[16, 34]，每年增加1.5%[14]。导致其发病率不同的原因可能是有些研究未强调先诊断为CPFE再发展为肺癌的患者。发生肺癌的中位时间为31个月，从最初CPFE诊断后的半月到144个月不等[34]。发现合并肺癌时表现为四期的患者较多[34]预示其预后差。哪种组织类型的肺癌最常出现在CPFE患者尚结论不明确[14, 16, 29, 34]。在CPFE患者中，肺癌倾向于在靠近致密纤维化区域发生[16]，以外周和下叶为主的区域[34]，支持了癌症发展与纤维化区域相关的可能性[34]。需要进一步的研究来了解与CPFE中肺癌风险增加相关的因素。目前缺乏CPFE患者更具体的癌症筛查，或常规的癌症筛查方案。

急性加重：有报道称，多达20%的CPFE可发生肺纤维化的急性加重(AEPF)[14]。肺叶切除术后发生ARDS患者中有70%患有CPFE，CPFE可增加肺切除术后发生急性肺损伤的风险。CPFE人群对其他肺部损伤有着潜在脆弱性。因此，术前通过肺功能和胸部CT扫描来识别易感宿主，具有重要意义[8]。

预 后

CPFE患者诊断后的平均生存期为84个月(95%置信区间为72～96个月)[32]。 由于对CPFE定义的不明确性，研究CPFE患者的预后，结论存在差异[5, 33, 36, 38]。因为一些研究只选择了IPF合并肺气肿的患者，而另一些研究则将预后较好的非IPF间质性肺疾病合并肺气肿也作为研究对象[36, 38]。

CPFE预后分别与其肺功能指标、影像学表现及并发症相关。

预后与肺功能：肺功能指标FVC与CPFE的随访无关[15, 32]。FEV1的纵向下降和DLCO占预计值的百分比与CPFE预后呈负相关[8, 32]。

预后与HRCT：HRCT上纤维化和肺气肿的整体程度也可预测死亡率[5]。纤维化程度与预后成反比关系[32]，肺气肿程度与预后之间的关系尚有争议[36, 39]。

为了研究肺气肿的存在对IPF预后有无影响，提出了CPI(复合生理指数)这项指标[5]。CP被认为是比单个肺功能参数更好的死亡率预测因子[5, 33]。CPI与HRCT评分的增长与CPFE的进展呈正比。如果CPI每年增加≥5个点则死亡风险将会增高21.6倍。该研究首次使用胸部HRCT和CPI评分来评估和监测CPFE的病程。并提示这两项指标与CPFE的临床恶化相关[33]。那么，我们是否可以联合HRCT和CPI评分来评估CPFE患者的预后。这将也会成为证实CPFE是一个独立的临床综合征的有力依据。

预后与并发症：并发症与其预后更是密切相关。对于肺动脉高压，目前结论仍然很矛盾[5, 15, 32-33]。多数学者得出结论，CPFE患者死亡率的主要决定因素是肺动脉高压[5, 14-15, 33-34, 40]。且CPFE比起肺气肿和IPF更易受肺动脉高压的影响[14]。伴有肺动脉高压的患者的死亡风险是不伴有肺动脉高压患者的10.29倍[33]。CPFE合并肺癌后预后同样差[8, 14, 34]。CPFE合并肺癌患者的中位生存期为49个月(95%可信区间31～98个月)，而不伴有肺癌患者的中位生存期为86个月(95%可信区间70～107个月)[34]。

治 疗

目前，对于CPFE的具体治疗策略还缺乏共识。治疗主要集中在CPFE的两个独立组成部分的管理上(就是说治疗肺气肿和肺纤维化的方法)。

首先是支持对症治疗，例如使用支气管扩张剂、氧疗及吸入性糖皮质激素治疗等。一项研究将CPFE患者分成1、氧疗 2、机械通气 3、氧疗+支扩+激素 4、氧疗+支扩四种不同治疗组，发现机械通气组的CPI评分急剧增加[33]。因此对于CPFE患者单纯的机械通气治疗方案是不可取的。

其次是针对病因及发病机制的治疗。从病因入手，首要的是鼓励戒烟，以预防烟雾引起的一些列肺组织损伤反应。个体易感性是肺损伤反应的中心决定因素，如果我们发现了决定个体易感性的关键因素，可以通过控制其关键因素来控制疾病的发生，过程非常艰难。抑制小窝蛋白-1的表达可抑制CPFE的发生，然而小窝蛋白-1在某些癌症中作为肿瘤抑制因子，不除外细胞中小窝蛋白-1的表达下降会促进肺癌的发生。因此，需要有针对性地下调 Caveolin-1 的表达[20]。Nrf2缺失会加剧肺部损伤反应，Nrf2激活剂，能够抑制肺纤维化反应，能否用来治疗CPFE。氧化应激参与多种肺部疾病的发生，除目前发现的抗氧化剂外，还需要功能更强大更明确的抗氧化剂。LncRNA ZEB1-AS1 通过增强 ZEB1 介导的 EMT 促进肺纤维化，因此，可通过调节 LncRNA治疗肺纤维化和其他呼吸系统疾病[21]。同样，4MU(透明质酸合酶抑制剂)，一种FDA批准的药物，能够在慢性肺损伤CPFE小鼠实验模型中减弱纤维化沉积和肺动脉高压[28]。对中性粒细胞弹性蛋白酶有活性的蛋白酶抑制剂能够显著减轻肺气肿和纤维化病变[10]。其实，针对病因及发病机制的治疗许多都在探索阶段，未来任何一个细小的发现都会导致巨大的改变。

正如前面所述，CPFE的并发症与预后呈负相关，因此有必要去积极的介入并发症的发生及相关治疗。

其实目前除戒烟、氧疗和肺移植之外，没有针对CPFE患者的治疗选择[28]。因此之后的研究有着广阔的前景，值得我们去深入。

讨 论

CPFE发病率高、预后差，特征性临床表现及辅助检查少，诊断困难，且缺乏有效的治疗共识。当出现严重的DLCO下降而相对保留的肺容量指标甚至合并有肺动脉高压时应警惕CPFE的存在。且鉴于其死亡率较高，应该得到临床医生的重视。其实，CPFE作为一种相对较新的综合征，我们对其了解非常有限，未来需要用更多的前瞻性研究去进一步了解CPFE。