胸腔热灌注化疗对恶性胸腔积液治疗研究进展

王芳 吴健

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion, MPE)是指细胞病理学证实胸腔积液中有脱落的肿瘤细胞或胸膜组织活检，证实存在肿瘤细胞, 通常由肿瘤直接侵袭胸腔或诱发炎症导致，最常继发于肺癌(尤其是腺癌)[1]。MPE最常见的症状是呼吸困难，其生存率低，中位生存期仅有3～12个月[2]。2018年ATS/STS/STR的MPE管理指南[3]提出恶性胸腔积液的治疗方法主要有埋管引流和胸膜固定术。但胸膜固定术液体控制率低，埋管引流感染风险高。胸腔热灌注化疗(hyperthermic intrathoracic chemotherapy，HITHOC)，可用于治疗原发性或继发性肿瘤引起的恶性胸腔积液[4]，如肺癌、恶性胸膜间皮瘤以及胸腺瘤伴胸膜扩散，通常用在肺切除术或胸膜全切/去皮术后，可以抑制肿瘤细胞，控制胸腔积液，延长生存期，提高生活质量。本文围绕HITHOC作用机制、技术操作、临床应用、不良反应及并发症等方面展开讨论。

作用机制

胸腔热灌注化疗主要通过向胸腔内灌注加热的灌注液及化疗药物，对恶性肿瘤及并发的胸腔积液起到独特预防与治疗效果。胸腔热灌注化疗抑制胸腔内肿瘤细胞，控制恶性胸腔积液的作用机制如下：(1)热效应可以抑制DNA的复制、转录和修复，从而杀死肿瘤细胞。热灌注温度通常在42℃左右，在此温度下，癌细胞会发生蛋白变性，而正常细胞在此温度下未受到损害。因此热疗可以杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞。(2)热疗可以增强化疗药物的渗透性，促进局部药物吸收，减少全身不良反应。在体外实验热暴露下，顺铂可以穿透人肺组织深度约3～4mm[5]。药代动力学研究表示，虽然胸腔内给药的吸收效率约为腹腔内给药的一半，但胸腔内给药可维持持续高浓度，提高化疗药物的细胞毒性，使全身不良反应最小化。(3)灌注液可覆盖胸腔各个部位，持续灌注可以将脱落的肿瘤细胞冲洗出胸腔；同时可以引起胸膜粘连，减少胸水渗出。正是这些独特机制,实现了胸腔热灌注化疗的高效性和持久性。

技术操作

一、 灌注参数

灌注的温度、时间及体积都是影响灌注效果的重要因素。灌注温度通常控制在42℃。体外研究显示[6]，高于42℃明显降低肿瘤细胞系的存活率，但在临床应用中可能会增加肺水肿的风险。为保证胸腔的均匀升温，应至少在两个位置测量胸腔内温度。在循环过程中，应监测心电图、动脉血压、每小时排尿量以及直肠和食管温度。若直肠温度高于38℃，食管温度高于40℃，则停止灌注循环以避免损伤胸内器官。德国胸腔热灌注化疗专家委员会意见[7]中给出灌注时间为60～90 min，一般为60 min。灌流液的体积通常在4～5L左右，最大灌注体积不得超过6L。

二、置管形式

保证灌注管在胸腔内准确放置是灌注成功的关键。灌注管的安放可以在B超引导、开胸状态及胸腔镜辅助下操作。B 超引导下置管创伤小、费用低，但穿刺置管风险较大，不推荐B超引导下置管方式。开胸创伤大，多用于肺切除术或胸膜全切/去皮术时使用。胸腔镜辅助下置管安全可靠，创伤小且恢复快，临床应用广泛[8]。何种置管形式不影响热灌注化疗的有效性，应该根据患者的具体情况制定相应的置管方式。

三、化疗药物

高浓度的灌注化疗药液与整个胸腔表面相接触是HITHOC的重要基础。化疗药物的类型、浓度可以影响胸腔残存癌细胞的凋亡程度。顺铂为最常见、最基础的首选化疗药物。顺铂剂量以毫克/平方米体表面积(mg/m2BSA)表示，推荐剂量为150～175 mg/m2BSA，最大耐受剂量为225mg/m2BSA[9]。活体研究[5]显示胸腔内顺铂浓度(灌流液)比全身浓度(血清)高约55倍。虽然高剂量(175～225 mg/m2BSA)患者的存活率明显高于低剂量(50～150 mg/m2BSA)[10]，但同时并发症如术后肾功能不全发生率增加。除顺铂外，其他化疗药物如阿霉素、丝裂霉素、吉西他滨等也以不同剂量联合应用。体外培养实验显示两种化疗药物的联合使用可以明显提高疗效，一项Ⅰ期临床研究证明顺铂和吉西他滨联合灌注化疗具有安全性和有效性[11]。此外，化疗药物的选择也与肿瘤类型、患者既往病史及药敏情况有关。因此，正确选择化疗药物是至关重要的，HITHOC的疗效也受到化疗药物浓度的影响。

临床应用

目前临床上胸腔热灌注化疗主要应用在恶性胸膜间皮瘤、胸腺瘤伴胸膜扩散以及肺癌转移引起的恶性胸腔积液中。

一、肺癌

肺癌是最常见引起恶性胸腔积液的原因，约占所有病例的40%[12]。最早在2003年，日本一份关于5例非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液患者行HITHOC治疗的报告[13]称，患者的中位生存期为19个月，其中4例在报告发表时仍存活，认为此法安全可靠有效。随后，陆续有研究发现HITHOC具有初步的临床治疗效果。Hu[14]对54例肺癌致MPE患者行胸腔镜胸膜活检及HITHOC，患者中位生存期21.7个月，1年生存率74.1%，胸腔积液得到了明显控制。Yi[15]等人对晚期肺腺癌伴胸膜播散患者行回顾性分析发现单纯手术与手术联合HITHOC相比，三年生存率为0%比24.3%；但两组间无进展生存期差异。一项单中心、前瞻性、随机试验[16]比较了HITHOC与滑石粉胸膜固定术的有效性，研究对象为非小细胞肺癌伴单侧转移性恶性胸腔积液患者，HITHOC的总生存期为8个月，虽然与滑石粉胸膜固定术治疗的生存率无差异，但其具有相当的安全性和有效性。到目前为止，尚未有大规模数据表明HITHOC可以长期成功控制恶性胸腔积液。

此外，热疗联合顺铂是治疗表皮生长因子受体(EGFR)激酶域突变阳性肺癌患者的有效方法。研究发现[17]热疗和顺铂协同下调EGFR蛋白水平，导致EGFR信号猝灭，诱导细胞凋亡。EGFR激酶域突变阳性患者的中位生存期、总生存期明显长于EGFR激酶域突变阴性患者。HITHOC治疗晚期肺癌伴恶性胸腔积液安全可行且有效，EGFR激酶域突变阳性的患者更可能是胸腔内热灌注化疗受益的人群，可作为综合治疗的一部分，但生存的长期利益需要进一步试验确定。

目前没有标准化临床指南提倡使用HITHOC治疗累及胸膜的晚期肺癌，也没有足够的证据证明HITHOC在晚期肺癌治疗中的作用。现有的研究规模小，非随机化，且容易产生偏倚。HITHOC并不是晚期肺癌的标准化治疗方法，临床获益少，而且靶向治疗和免疫治疗的快速发展也给大型随机对照试验带来了阻碍。

二、胸膜间皮瘤

胸膜间皮瘤是胸外科实施HITHOC的最常见的实体肿瘤，在德国诊所被认为是HITHOC的主要适应症[18]。在间皮瘤患者行减瘤术后行HITHOC，在大多数情况下都获得了良好的局部控制、较高的总体生存率和较低的并发症[19]。Bertoglio[20]对26例早期间皮瘤患者行胸膜全切/去皮术联合HITHOC，灌注化疗药物为顺铂和阿霉素，发现患者中位生存期为23个月，无瘤生存期为16个月。对于身体状态良好、疾病早期、上皮样亚型的年轻患者，采用胸膜内顺铂治疗，其发病率较低，且无围手术期死亡，可以提高特定患者的生存率[21]。Klotz[22]对接受胸膜全切/去皮术和HITHOC治疗的间皮瘤患者进行回顾性分析，发现肉瘤样间皮瘤亚型患者的中位生存期为9.2个月，上皮样亚型患者的中位生存期为17.9个月。间皮瘤患者行胸膜全切/去皮术联合HITHOC可以在保留肺和膈肌功能情况下，获得良好的长期疗效，且对上皮样亚型患者似乎更有益。

但目前关于胸腔内热灌注治疗间皮瘤引起的恶性胸腔积液具有争议性，且首选方案尚不清楚，体外评估间皮瘤细胞系对顺铂、吉西他滨和培美曲塞伴或不伴热疗的反应性表明，多药物治疗的反应性增加，单独或增加热疗的益处较少[6]。在一项10年研究报告中，Ambrogi[23]等人在HITHOC期间使用顺铂和表柔比星联合治疗上皮样或双相型间皮瘤患者，并通过保存肺实质和膈肌功能的手术模型证明了良好的结果。目前，一项多中心、随机、对照实验正在德国展开，该项试验的研究对象为Ⅰ～Ⅲ期间皮瘤患者，伴或不伴HITHOC，术后接受化疗，该试验的主要目标是下次治疗时间，以及安全性和耐受性[24]。

三、胸腺瘤

胸腺瘤是最常见的前纵隔肿瘤，通常伴有重症肌无力。胸腺瘤的首选治疗方式为手术治疗，但手术治疗复发率高，术后需要长期随访。HITHOC作为一种多模式治疗策略，对胸腺瘤来说是安全有效的。Ambrogi[25]对13例胸腺瘤术后胸膜复发患者行HITHOC，平均生存期为58个月，5年精算生存率为92%。Maury[26]认为HITHOC可以进行长期的局部控制，安全问题少，并且延长部分患者的生存期，是胸腺瘤胸膜复发患者的可行性选择。Aprile[27]将胸腺瘤胸膜复发患者分别行单纯手术治疗和手术合并HITHOC治疗，两者总生存率相近(P=0.139)，手术合并HITHOC组无瘤间隔期为88个月，而单纯手术组仅为57月(P=0.046)。对胸腺瘤胸膜复发患者来讲，根治性手术可以提高患者的生存率，HITHOC则与无病间隔期相关。与单纯手术相比，手术合并HITHOC的无病间隔时间可能更长。在2015年，HITHOC已经作为胸腺瘤患者具有胸膜表现的治疗选择之一[28]。

四、转移瘤

HITHOC 治疗胸外转移性肿瘤的病例报告主要集中在腹膜假黏液瘤和卵巢癌。腹膜假黏液瘤是发生在腹腔壁层、大网膜及肠壁浆膜面的低度恶性黏液性肿瘤，腹膜假黏液瘤常由卵巢假黏液性囊肿破裂引起，是低度恶性的黏液腺癌，偶有来自阑尾黏液囊肿破裂，此种阑尾黏液囊肿也属低度恶性的黏液腺癌。有研究表明HITHOC与细胞减灭术可以延长腹膜假黏液瘤患者的存活率，且 HITHOC 已经成功应用在一些腹膜假性黏液瘤和卵巢假性黏液瘤中[29-30]。

不良反应和并发症

HITHOC最常见的手术并发症是气胸、出血和脓胸。Van Sandick[31]等人发现间皮瘤患者采用胸膜外全肺切除术后单纯放疗比采用胸膜切除术后HITHOC 加放疗的并发症发生率更高。后一组最常见的并发症为膈肌破裂(n=5)和支气管胸膜瘘(n=4)。该组虽然发生2例术后死亡患者，但局部复发时间明显缩短(34例)。Kersecher等人在对20例间皮瘤及Ⅳa期胸腺瘤患者的研究中报告发现，有一半的患者在HITHOC启动时，中心静脉压显著增加，峰值气道压力增加，血流动力学改变。1例患者出现心跳停止，需要心肺复苏，但术后恢复，无神经功能障碍[32]。局麻状态下床旁给药可以减少部分并发症，但其需要重复操作和影像学技术的辅助，且没有手术减容的优势。在1510例床旁研究中[33]，HITHOC总体不良反应发生率为2.0%，主要包括气胸、胸膜炎、穿刺部位疼痛。

HITHOC所致并发症还可由化疗药物所致，最常见的是顺铂剂量依赖性肾毒性，肾功能不全的发生率为3.3%～57%[34]。充分的围手术期液体管理和肾细胞保护，可以在较高顺铂浓度下不提高肾功能不全的发生率[35]。为避免严重的肾功能不全，患者应给予充分的补水，必要时强制利尿。细胞保护最常见用药是氨磷汀和硫代硫酸钠。氨磷汀预处理可以减少肾小管毒性，硫代硫酸钠与顺铂共价结合导致顺铂失活，从而减轻肾损伤提高治疗效果。在高剂量腔内灌洗(顺铂225 mg/m2BSA)条件下，两种细胞保护药物联合使用优于硫代硫酸钠单药治疗。此外，在开胸状态、大量失水和长手术时间情况下行HITHOC，还存在全身炎症反应综合征(SIRS)、微循环改变和肺水肿的风险[36]。总体来说，围手术期间要进行严格的液体管理和细胞保护。

总结与展望

胸腔热灌注化疗作为一种多模式治疗手段，多用在肺切除术或胸膜全切/去皮术后，可安全有效控制恶性胸腔积液。但其作为一种局部而非全身治疗的方法，化疗药物无法起到全身治疗作用；随着热灌注治疗应用次数的增加，机体对热的敏感性降低，易产生热耐受;热量分布受人体轮廓、血流量变化的影响，测量胸腔内灌注液温度及其分布情况尚不清晰，无损、低廉、操作简便、精确度高的测温方法仍需探究，这些问题使HITHOC的应用及推广受限。随着近年来内科胸腔镜技术迅速发展，在其辅助下行胸腔热灌注操作简便易行，置管安全可靠准确，同时兼顾诊断和治疗。既可快速获取病理组织进行病理分型和基因分型，为肿瘤的精准个体化治疗提供病理依据，又能迅速有效地控制恶性胸腔积液，改善症状。此外内科胸腔镜下HITHOC适应人群更广泛、更晚期，拓展了胸腔内热灌注治疗在非外科手术患者中的临床应用。但目前尚缺少标准化的临床指南，现有的研究规模小，非随机化，且容易产生偏倚，需要大型随机对照试验验证HITHOC的治疗效果。