胰腺术后胰瘘防治的若干热点问题

许静涌 杨尹默

手术后胰瘘(postoperative pancreatic fistula，POPF)是胰十二指肠切除、胰体尾切除、部分胰腺切除等术后发生的胰管与外界的异常交通。根据中华医学会外科学分会胰腺外科学组中国胰腺数据中心(China Pancreas Data Center,CPDC)2022年发布的统计数据，我国胰腺癌术后A级胰瘘即生化漏的发生率为58.0%，临床相关胰瘘中B级胰瘘为25.5%，C级胰瘘为2.5%，是胰腺术后发生率最高的并发症[1]，也是引发术后出血、感染等局部及全身并发症、导致不良结局的主要原因。

一、术后胰瘘的诊断与分级

术后胰瘘的诊断一直沿用国际胰腺外科研究小组(international study group of pancreatic surgery，ISGPS)发布的定义标准。2005年ISGPS推出第一版定义与分级方法，旨在统一认识，能够在同一标准之下进行学术交流[2]。历经11年的临床验证，该标准获得广泛认可与应用，但也显现出一些不足及缺陷，主要是在对A级及C级胰瘘的定义方面不够确切，临床相关性不强，使不同机构、不同学者在应用过程中对A级及C级胰瘘的归类存在模糊及灰色地带，易致混淆。因此，ISGPS于2016年对2005年版的标准进行了更新与修订[3]，诊断方面仍沿用术后第3天引流液淀粉酶高于正常血淀粉酶上限3倍的标准。在分级方面，新标准更加注重将胰瘘导致的临床结局及所需要的干预方式作为判断依据。将既往单纯引流液淀粉酶升高而未导致临床症状及医疗行为改变的A级胰瘘定义为生化漏(bioleakage)，即其只有检验学意义，而无临床意义，不再纳入胰瘘的统计范畴之内。新标准对C级胰瘘的定义更加明确，即因胰瘘导致的器官功能不全、再次手术或病人死亡。B级胰瘘涵盖的范畴较为宽泛，包括需要保留引流管超过3周、合并感染但无器官功能不全、胰瘘所致并发症需要经皮穿刺引流、内镜、介入等措施干预等。基于胰瘘所致临床结局的差异，是否需要对B级胰瘘进一步细化分层，仍存在争议。我们团队基于两个中心的回顾性研究，将B级胰瘘是否需要进行有创性干预分为B1级和B2级胰瘘，结果显示(B1级胰瘘病人无需经皮穿刺引流、内镜、介入等有创性干预，该级病人的围手术期其他并发症发生率、术后住院时间和住院费用等均与生化漏病人相当)而B2级胰瘘即需要有创干预者的相关预后指标与前者存在显著性差异，提示将B级胰瘘进一步分层具有合理性[4]。也有学者建议，将无需有创性干预的B级胰瘘即我们分类的B1级胰瘘，进一步分层为单纯带管超过3周组和内科干预组，也得出相似结论[5]。

需要特别强调，胰瘘的诊断有赖于术后对腹腔引流的淀粉酶检测，建立通畅的引流非常必要。临床实践中有拔除引流管后发生腹腔积液及感染等胰瘘相关并发症的情况，也有引流液淀粉酶虽然不高，但合并有胰瘘相关临床表现或引流区域以外的液体积聚，经穿刺引流液淀粉酶测定而诊断为胰瘘，上述临床现象均提示引流不畅，临床实践中应以临床表现结合检验、影像等综合评价，不可机械僵化执行胰瘘的诊断标准；其次，胰瘘处于动态变化之中，可以由生化漏演变为B级甚至C级胰瘘，应随时调整诊治策略；再次，应以发展的视角评价胰瘘的定义标准，引流液淀粉酶检测大于血清值3倍及其分级，均为人为定义，临床意义即对诊疗措施的指导性及病人转归的预见性是其合理性与可行性的基础，应密切结合临床不断修订,使之趋于完善合理。

二、术后胰瘘的危险因素

术后胰瘘的诊断具有后置性，即在发生后乃至治疗后才能诊断并分级。因此，明确胰瘘的危险因素、建立预测模型或评分系统有助于预防与早期诊断。近年来国内外均有胰瘘相关预测模型的研究报告，为目前热点课题。综合而言，胰瘘的危险因素可归纳为3大类：(1)病人相关因素：包括性别、年龄、术前营养状态、体质量指数、合并症(如高血压、糖尿病等)、ASA评分、术前贫血、梗阻性黄疸以及术前某些血清学指标如白蛋白、C反应蛋白等；(2)胰腺相关因素：包括原发疾病的病理类型、胰腺质地、胰管直径等；(3)手术相关因素：包括术者经验及技术、吻合方式、缝线选择、术中出血、术中输液、术后引流液淀粉酶含量等。基于上述危险因素建立的各种预测模型多是源于单中心的回顾性分析，在纳入样本量、病人、胰腺消化道重建、数据质量、统计方法等多方面均存在偏倚等混杂因素的影响，权重各异，导致上述各种预测模型的影响力及临床指导性有限。

在前述诸多胰瘘预测模型中，胰瘘评分(pancreatic fistula score，PFS)在国内外获得较为广泛的认可与应用，包含病理类型、胰腺质地、胰管直径及术中出血等4个危险因素[6]。2017年荷兰胰腺癌小组对其进行改良，提出了替代性的PFS评分系统(alternative PFS，a-PFS)，纳入了胰腺质地、胰管直径和体质量指数(BMI)3个危险因素，并在欧洲进行了多中心验证[7]。2021年，ISGPS提出了基于胰腺质地和胰管直径两个指标的胰瘘预测系统，共分为4级，A级：胰腺质硬且主胰管直径>3 mm；B级：胰腺质硬且主胰管直径≤3 mm；C级：胰腺质软且主胰管直径>3 mm；D级：胰腺质软且主胰管直径≤3 mm。ISGPS通过文献回顾及Meta分析，验证了该分级与术后胰瘘的相关性，其中胰腺质地较主胰管直径与胰瘘更具相关性[8]。

值得注意的是，在多个评分系统中均涉及胰腺质地，多以术者术中主观判断作为定义标准，包括“质软(soft)”、“质脆(brittle)”、“易碎(friable)”等主观性描述，目前尚缺乏公认的客观评价方法和指标。我们团队应用胰腺实质动脉期与延迟期CT值比例代替a-PFS中的胰腺质地，以提高对胰腺质地描述的客观性，通过回顾性研究中验证了其良好的预测效果[9]。此外，MRI、超声弹性成像等影像技术在评价胰腺质地方面的应用也有报道。

三、手术后胰瘘的预防

上述预测模型及评分系统均由易于量化的病人及其胰腺相关因素组成，属于客观指标，易于比较。除病人因素及吻合方式之外，难以量化的术者技术性因素实际上对胰瘘有着更具决定性的影响值得高度重视，如缝合的质量、针距与打结的张力、缝线的选择等。

1.术前准备：针对前述胰瘘危险因素，进行针对性处理，力争在短期内改善，如术前梗阻性黄疸和低血白蛋白水平等。梗阻性黄疸与术后胰瘘的相关性并不明确，术前是否减黄仍存争议[10-11]。血白蛋白水平体现术前营养状态及机体炎性反应，营养不良是术后胰瘘等并发症的独立危险因素。我们团队两家中心的数据显示，对于具有高营养风险的病人(营养风险筛查NRS2002评分≥5分)，术前给予营养支持可减少术后胰瘘的发生[12]。因此，对于拟行胰十二指肠切除的病人，术前应常规进行营养筛查及评定，并根据结果给予相应的营养干预，干预时间至少为术前的7～10天[13]。

2.胰肠吻合方式与技术：荷兰胰腺癌小组建立的胰腺吻合网站(http://pancreatic-anastomosis.com)收集了来自全球各大中心的68种吻合方式，分成胰腺空肠的对端吻合、端侧吻合和胰胃吻合三大类。其中胰肠吻合仍是主流，包括套入式吻合和胰管-黏膜吻合，其他改良方法多以此两种术式为基础[14]。胰管-黏膜吻合以其安全性、可重复性、易于质控等优势，目前应用呈显著增多态势[15]。近年来，腹腔镜胰十二指肠切除术发展迅速，在胰肠吻合方式方面化繁为简，在理念与技术层面多有创新与突破，我国学者贡献卓著，提出了多种利于在腔镜下完成的胰肠吻合方式，对开放手术胰肠吻合同样产生了深远影响，如“陈氏”吻合、洪氏一针法、“301”吻合等，从技术层面使胰肠吻合得以简化，也显著降低了严重胰瘘的发生率。

作为术者，应熟练掌握2～3种不同的吻合方式，以便应对不同的临床情况，降低选择不当所致的胰瘘风险。此外，应特别注重吻合质量对术后胰瘘的决定性影响，所谓内容决定形式，吻合方式属于形式范畴，而吻合质量属于内容范畴，应特别注重对操作细节的把控，如对组织质量的感受、针距大小、进针深浅、打结方向、牵拉力度等。

3.缝线选择：任何吻合都有从机械连接到生物愈合的过程，而保证吻合口初期机械连接的主要因素是缝线的选择。缝线是维持胰腺与消化道机械连接的重要工具，应在愈合早期保持足够的抗张强度，在愈合远期有良好的组织相容性。胰肠吻合口比邻胆肠吻合口，胰液与胆汁及其混合物为碱性环境，应选择耐碱性的缝线用于胰肠吻合，以降低缝线抗张强度的衰减。对于胰管-黏膜吻合，提倡以5-0单股可吸收线如PDSⅡ或PDSⅡ-plus完成内层缝合，视胰管直径选择间断或连续缝合；对于外层，缝线张力要足以保证胰腺断面与空肠浆肌层的充分贴合，同时尽可能减少缝合及打结过程中对胰腺组织的损伤切割，可以应用4-0的Prolene线连续缝合[16]。综上，熟练的缝合技术，合理的缝线选择，是降低胰瘘发生的关键因素，做到“以工运器，以器补工”。

4.胰管内支架引流：胰管内是否留置支架，内引流还是外引流，仍有争论。在比较支架外引流与胰管内不留置支架方面，有多篇随机对照试验(RCT)研究显示无引流组的术后胰瘘发生率显著升高，特别是对于胰腺质地软及胰管不扩张的病人[17-18]。在比较支架管内外引流方面，研究结论不尽相同，有研究显示二组术后胰瘘发生率无差异[19]，有的倾向于外引流[20]，更多的倾向于内引流[21-22]。我们认为，对于胰管细、胰腺软等胰瘘高危病人，胰管内留置支架内引流有助于胰肠吻合的操作，避免缝闭胰管；近期可以分流胰液以减少其对胰肠吻合口的刺激消化，远期尚有助于避免胰肠吻合口狭窄，特别是对基于“瘘管理论”未行确切胰管-黏膜吻合的病人，尤显必要。对于胰管直径≥3 mm的病人，胰瘘低危，可不予留置。

5.胰腺断面处理：近年来围绕胰肠吻合的技术改良，可以归纳为两个方面，一是针对主胰管的处理，如胰管-黏膜、“瘘管理论”、支架留置等；二是针对胰腺断面的处理。胰腺外分泌功能旺盛，断面内含有大量分支胰管及血管的断端，是潜在胰瘘及出血的因素。传统套入式吻合的缺陷之一是胰腺断端裸露于肠腔内，出血及胰瘘的风险较大，近年来应用呈显著减少态势。“陈氏吻合”、Blumgart改良等均是侧重于对胰腺断面的处理。对于胰管-黏膜吻合，还应注意保障胰腺断面与空肠壁的紧密贴合，创造利于愈合的基础。

对于远端胰腺手术，如何处理胰腺断端仍然存在争论。多项RCT研究及Meta分析比较器械闭合与手工缝合对术后胰瘘的影响，结果并无明显差异[23-24]。近期一项RCT研究比较器械闭合与超声刀离断胰腺，且不进行手工缝合及主胰管处理对胰瘘的影响，两组术后胰瘘发生率并无差异，但在入组标准中，作者只纳入了术中超声显示胰腺厚度≤17 mm的病人[25]。对于胰腺厚度较大的病人，器械离断易致压榨损伤，胰瘘的风险较大，应注意闭合器在夹闭胰腺过程中缓慢施压，施压闭合时间并无统一规定，一般应在1分钟以上，器械闭合后应维持该状态2分钟以上，实际上是提供给胰腺塑形的过程，以减少缺血坏死。击发后应维持闭合状态1分钟以上，可减少切缘出血。为方便记忆，我们提出上述“1-2-1”原则[26]。离断完毕后如胰腺切缘少量渗血，压迫或电凝后多可止血；出血较多或闭合不满意时，应附以Prolene线加固缝合。胰腺厚度大或有炎症质脆时，宁可放弃器械闭合，也不可强行暴力施压，宜改为电刀或超声刀离断后手工缝合。

四、手术后胰瘘的治疗

手术后胰瘘的治疗原则是基于通畅引流的综合治疗。胰瘘引流不畅而继发腹腔或胰周积液是引发其他并发症的病理基础，与引流管堵塞、移位或位置不当有关。积液多位于胰肠吻合口周围、两侧膈下，持续的液体积聚会引发一系列临床症状，如发热、腹痛、胃排空延迟等，如引流不畅可继发感染、出血等后续并发症。通畅引流是胰瘘局限及愈合的基础，如果引流不畅或腹腔形成新的包裹性积液，应及时在超声或CT引导下穿刺置管引流。在引流通畅的基础上，合理选择其他支持治疗有利于胰瘘的局限及愈合，包括营养支持、抗生素和生长抑素及其类似物的应用等。

胰腺切除术后胰瘘是术后不良事件的“万恶之源”，是胰腺外科医生不可规避的风险之一。胰瘘虽不可能完全避免，但通过提高手术操作及围手术期管理水平，可显著降低B、C级胰瘘的发生率。