免疫检测点抑制剂皮肤相关不良反应

2022-11-25刘韵祎姜沛彧刘乙萱张嘉文南宇晴

中国麻风皮肤病杂志 2022年2期

刘韵祎姜沛彧李敏陶梦刘乙萱张嘉文南宇晴许阳

南京医科大学第一附属医院皮肤科，南京，210029

免疫检测点抑制剂(immune-checkpoint inhibitors, ICIs)本质上是能够恢复机体的抗肿瘤免疫力，逆转免疫逃逸或逃避并促进肿瘤细胞死亡的单克隆抗体，在肿瘤治疗中取得了巨大进展但也带来了一系列免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)，其皮肤毒性最为常见。尽早诊断与治疗irAEs对于临床医生都是新的挑战。

1 免疫检测点抑制剂作用机制

ICIs与传统免疫治疗的作用机制是不同的，传统免疫治疗是一种被动免疫疗法，通过阻断细胞间传导通路的受体，从而抑制细胞增殖，诱导靶细胞的凋亡，因此能够显著损害肿瘤细胞的增殖。ICIs是通过阻断负责淋巴细胞失活的受体来诱导其自身对各种肿瘤抗原的免疫反应，即通过患者自身免疫反应产生特殊抗体来破坏肿瘤细胞，并且能够通过免疫记忆诱导长期免疫反应[1]。ICIs包括了抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTL A-4)、抗程序性细胞死亡1(programmed cell death 1, PD-1)和抗程序性细胞死亡1配体1 (programmed cell death 1 ligand 1, PD- L1)抗体。抗CTLA-4抗体与CTLA-4免疫检测点结合，阻断CTLA-4通路诱导的抑制T细胞信号，使得动员T细胞对肿瘤细胞进行直接免疫攻击的激活效应T细胞数目增加，而抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与PD-1/PD-L1免疫检测点结合，抑制其限制T细胞活化、增殖等效应，从而恢复T细胞的抗肿瘤反应。

2 免疫检测点抑制剂系统不良反应

文献提示出现irAEs的ICIs种类及发生时间均存在差异。单独使用ipilimumab治疗所致irAEs可高达60%，其中严重irAEs(根据不良事件术语标准≥3 级，见表1)占10%～30%。与之相比， nivolumab 或pembrolizumab相关irAEs发生率较低，≥3级的irAEs约占10%。抗CTLA-4 抗体与抗PD-1抗体的联合疗法被广泛研究，联合疗法比单药治疗效果更好，但是其毒性也有所增加，irAEs发生率及严重程度都明显升高，有研究显示联合疗法致命的毒性作用也发生较早[2]。

表1 根据不良事件术语标准(the Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)皮肤irAEs严重程度分级

irAEs可累及全身多个脏器，包括胃肠道、肺、心脏、肾脏、垂体、甲状腺、眼等，可表现为结肠炎、胃炎、肺炎、胸膜炎、心肌炎、间质性肾炎、肾小球肾炎、垂体炎、甲状腺炎及葡萄膜炎等[3]。

3 免疫检测点抑制剂皮肤不良反应

irAEs 的发生与ICIs打破T细胞激活过程的平衡有关，使机体组织或器官免疫反应异常增强，从而造成正常组织或器官受损。irAEs可影响任何组织或器官，最常见的是消化道与皮肤，其中皮肤irAEs的发生率为1/3～1/2，甚至更高，且皮肤免疫相关不良反应常较早出现，常发生在治疗后2～3周[3，4]。皮肤irAEs常为轻度，且常为自限性，重度皮肤不良反应较罕见，单独使用抗PD-1抗体及联合治疗中发生率分别为<3%及<5%，但致死率高，致命性ICI相关不良反应发病率约为0.3%～1.3%[2]。轻度irAEs可迅速进展至重度，这要求临床医生于早期正确诊断并予以相应的治疗，但这些都应在全面掌握irAEs的潜在致病机制、临床表现、病理等知识的基础上。

3.1 药疹样表现

3.1.1 非特异性斑丘疹非特异性斑丘疹是最常见的皮肤irAEs，在使用CTLA抑制剂的患者中发生率高达60%，甚至更高[5]。斑丘疹常出现于治疗早期，但有研究发现在使用nivolumab的患者中斑丘疹可出现于开始ICIs治疗的3周后至2年内，而使用pembrolizumab的患者常于开始治疗后6～20周内出现。使用ipilimumab出现的皮损主要位于躯干及四肢，常波及颜面部，肢端也可累及，其临床表现呈现为鲜红色小丘疹逐渐融合成斑块，常伴有鳞屑。而使用pembrolizumab的患者皮损主要位于上半身及上肢，常表现为大量散在斑丘疹，可伴有瘙痒。病理示血管周围嗜酸粒细胞及淋巴细胞的浸润，可有周围皮肤组织的嗜酸粒细胞浸润[6]。抗PD-1抑制剂治疗中出现的斑丘疹常与苔藓样皮炎或界面性皮炎典型的组织病理表现相关。

3.1.2 Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)/中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN) SJS和TEN为同一重症病的不同临床阶段，按皮损表皮剥脱面积占体表面积的百分数分为：<10%为SJS，>30%为TEN，介于两者之间称为SJS/TEN重叠征。抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体及抗CTLA-4抗体都可引起SJS/TEN，临床上较为罕见[4]，但病情较重，预后不良，其临床特征为水疱、表皮剥脱及多部位黏膜炎。值得关注的是，SJS/TEN起病较为延迟，患者出疹前可有发热、乏力、皮肤疼痛等前驱症状，起病急骤，常于躯干及四肢突发麻疹样发疹、表皮剥脱、靶形红斑，最后发展为水疱、大疱、表皮脱落等。病理可见白细胞碎裂性血管炎及CD8+T细胞的存在，表皮中淋巴细胞与角质形成细胞的PD-1表达上调，这可能与对抗抗PD-1抗体引起的淋巴细胞功能亢进有关[7]。

3.1.3 药物超敏反应综合征(药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状，drug reaction with eosinophils and systemic symptoms, DRESS) 据目前文献报道，DRESS多与CTLA-4相关[5]，抗PD-1抗体及抗PD-L1抗体相关病例暂未有报道。临床表现主要为发热伴散发性斑丘疹、淋巴结肿大和多器官受累为特征，皮损可迅速发展为剥脱性皮炎等，其组织病理表现目前仍未有相关报道。

3.2 瘙痒瘙痒也是常见的皮肤irAEs，严重影响患者的生活质量，发病率为11%～21%，于ICIs治疗早期即可出现。一项关于黑色素瘤患者的试验发现，ipilimumab诱导的瘙痒发生率较pembrolizumb及nivolumab多见，其发病率分别为24.4%～35.4%、14.1%～20.7%及17%～18.8%[8]。瘙痒的发生可能与刺激、干燥等有关，但也是机体免疫系统活性增强的体现。临床上需要注意的是，持续性无法缓解的瘙痒需与药物诱导的非大疱性类天疱疮相鉴别，后者常于撤药后逐渐消失，而使用抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体引起的非大疱性类天疱疮于停药后仍可持续数月不消退[6]。

3.3 白癜风样皮损针对黑素瘤治疗出现皮肤irAEs中白癜风样皮损的发生可能与黑色素瘤细胞与健康黑色素细胞抗原表达重叠相关，即激活的免疫反应也靶向作用于健康黑色素细胞，使得局部皮肤色素的脱失[5]。临床中，白癜风样脱色常发生于转移性黑色素瘤的皮损处、黑色素瘤切除后有复发的疤痕处，有时也可于良性黑素细胞痣周围形成白色晕圈，也可发生于手背及躯干。有研究显示，在使用ICIs治疗的黑色素瘤患者中出现白癜风样皮损与良好的预后相关，尤其是在使用PD-1抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者中[9]。此类不良反应较少进行活检，有报道示皮损处可见表达CXCR3且产生更多干扰素γ及肿瘤坏死因子α的CD8+T细胞[10]。

3.4 银屑病银屑病的出现或原有银屑病的加重主要见于抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗中，也有报道使用ipilimumab治疗后出现银屑病[11]。使用PD-1抑制剂治疗的患者，出现银屑病的机制可能与阻断PD-1所引起向促炎辅助T细胞1/17的转移，从而干扰素γ(interferon-γ, INF-γ)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素(interleukin, IL)-2、6、17水平升高等一系列反应有关[8,12]。其临床表现为界限清晰、伴有鳞屑的红斑丘疹或斑块，常位于躯干或四肢。病理与典型银屑病类似，包括角化不全、角质层内或下中性粒细胞浸润、颗粒层消失、棘层肥厚及乳头上层变薄等。Tanaka等[13]发现与寻常银屑病相比，抗PD-1抗体诱导的银屑病样皮炎皮损区表皮浸润淋巴细胞的CD8+/CD4+的比值显著升高。

3.5 脱发各类免疫检测点抑制剂均可导致免疫相关脱发(斑秃及全秃)，其发生率为1.0%～1.6%，可并发甲营养不良。Zarbo等[14]研究中(n=4)，3例患者表现为斑秃，1例患者出现普秃，其发病机制不明，但他们认为与CD4+/CD8+T细胞介导抗毛囊及外周血中特定IgG抗体有关，除此之外，毛囊真皮鞘细胞表达PD-1，也可能是PD-1抑制剂直接诱导斑秃的原因[14,15]。

3.6 大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP) 大疱性类天疱疮可见于为抗PD-1抗体及抗PD-L1抗体治疗后数周至数月不等。大疱性皮疹前常有瘙痒，最初可变现为非特异性斑丘疹或荨麻疹样皮损，最终躯干及四肢可出现许多张力性大疱。与之相关的抗原靶点为真表皮结合处的半桥粒结构蛋白BP180和BP230。皮肤直接免疫荧光可见真表皮交界处IgG和补体C3沉积，ELISA法检测患者血清可见抗BP180自身抗体[16]。免疫检测点抑制剂治疗导致BP的发病机制尚不明确，但有研究报道可能与皮肤基底膜存在与肿瘤细胞共同表达的抗原BP180和BP230有关[17,18]。

3.7 获得性血管瘤较多研究提示获得性血管瘤也是一种临床中较为常见的免疫检测点抑制剂相关不良反应。Wang等[19]在一项多中心2期临床研究中发现camrelizumab(抗PD-1抗体)可引起反应性皮肤毛细血管内皮细胞增生(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RCCEP)，病理表现为真皮网状层内增生的毛细血管网，增生的毛细血管周围可见大量CD4+T细胞。Chen等[20]在一款新型抗PD-1抗体药物SHR1210的I期临床试验中发现反应性毛细血管瘤(reactive capillary hemangiomas, RCH)的发生率达85.7%(84/98)，临床表现常在第1次注射后出现界限清晰的红色斑丘疹，经过3次注射后几乎所有的RCHs体积均增加一倍，其最常见的并发症为无症状出血，反复出血后可表现为质地坚硬的疣状外观。

3.8 其他免疫检测点抑制剂治疗后也可出现皮肤干燥或其他皮肤疾病样临床表现，比如湿疹、头发颜色改变、网状青斑、脂溢性角化病、Grover’s病、脂膜炎、硬皮病及玫瑰痤疮等[3,21]。常需要结合患者用药史和组织病理等临床资料进行诊断。

4 皮肤不良反应的临床管理

皮肤irAEs中色素性改变患者一般较少因此就诊，但其他影响生活质量以及较为严重的皮肤症状常是肿瘤科和皮肤科医生需处理的问题。

药疹样表现的皮肤irAEs处理基本遵循药疹处理原则，但若皮损累及范围<10%体表面积(即1级皮损，见表1)，或者累及10%～30%体表面积(2级皮损)，但经常规治疗后症状显著缓解，这两种情况下ICIs治疗无需停止。其他情况均需停用ICIs，同时予糖皮质激素、抗组胺药等处理。

ICIs所致获得性小叶型毛细血管瘤常致皮肤局部出血不止，患者皮肤科就诊后处理原则同常规获得性小叶型毛细血管瘤，治疗包括咪喹莫特、普萘洛尔等局部外用药物治疗，曲安奈德、博来霉素皮损内注射，脉冲染料激光、长脉冲1064 nm Nd：YAG激光、超脉冲CO2激光等光电治疗，冷冻、刮除或者手术治疗[22]。较深部血管瘤可选择瘤内注射激素或博来霉素、介入治疗或手术等方式。

对于ICIs所致银屑病的处理，治疗原则基本与银屑病相同，除局部使用糖皮质激素外，还可使用维生素D3衍生物、维A酸、窄谱中波紫外线治疗或免疫调节生物制剂治疗[12,23]。

irAEs的发生频率不仅取决于使用的药物、暴露时间和给药剂量，也取决于患者个体特征，如已患有特定器官的基础疾病等内在危险因素[3]。无论使用何种免疫检测点抑制剂，具有致命后果的毒性往往发生在治疗过程的早期并迅速发展，尤其是在接受药物联合治疗的患者中。

当皮肤不良反应出现时，医生均应建议患者检查肺、肝等可能受累及的器官。在长期使用糖皮质激素治疗后，医生也应关注患者全身情况，包括消化系统、内分泌系统以及心血管系统疾病[3,6]。