孤独症谱系障碍早期筛查研究进展

刘淑娟 综述吴炜翰 审校

中山市小榄人民医院儿童保健科，广东 中山 528400

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是儿童常见的神经发育性障碍，临床表现以社会交往障碍、交流障碍、兴趣狭窄和刻板重复行为为核心，同时可伴有感知觉异常、智力和认知缺陷等，严重影响患儿的生存质量与发展，并给患儿家庭带来沉重的负担。早发现、早干预对改善ASD预后具有重要意义，而早发现主要通过早期筛查实现。对于早期筛查，国内外的研究者对筛查方法、筛查适用年龄以及筛查效果展开了相关研究，现综述如下：

1 筛查方法

ASD早期筛查多使用量表筛查，如临床上常用的改良婴幼儿孤独症量表(M-CHAT)[1]、婴幼儿孤独症量表-23(CHAT-23)[2]等。除了M-CHAT和CHAT-23，有研究探讨其他量表筛查ASD的效果。邵智等[3]编制了中国婴幼儿期孤独症筛查量表。该量表的筛查对象为12～24月龄儿童，测评维度分别为社交互动、沟通交流、局限而异常的兴趣行为模式，共20道题目，由经培训的医护人员按照量表题目对儿童的现场行为进行观察评定。研究结果表明，该量表取筛查界限分值时，灵敏度为为1、特异度为0.84、阳性预测值(PPV)为0.65；取诊断界限值时，灵敏度为0.73、特异度为0.97、PPV为0.94，因此研究者认为该量表适合用于ASD的筛查与诊断。李洪成等[4]使用孤独症谱系商(AQ)儿童版-简化版对孤独症患儿以及与之年龄相匹配的正常儿童进行评估，结果显示该量表灵敏度为0.94、特异度为0.89，且研究提示量表可有效筛查高功能孤独症患儿，适合用于ASD筛查。但该研究存在样本量小、单中心等局限性，有待进一步的研究检验社区筛查的效度。魏蓉美等[5]根据《儿童孤独症康复指南》中1岁以内孤独症警示阳性指标对适龄儿童进行筛查、评估及定期随访，对警示征阳性儿童追踪3年，确诊率达85.71%。警示指标阳性婴儿均接受早期干预，在3岁时与没有接受干预的同龄患儿相比，CARS评分较低，Gesell量表各能区水平均高于对照组。有研究者对婴幼儿沟通与象征性行为水平发展量表(CSΒS-DP-ITC)用于ASD筛查展开研究，CSΒS-DP-ITC可用于6～24月龄婴幼儿发育障碍的筛查，除ASD外，还可以筛查出发育迟缓、特殊性语言发育障碍等；量表主要包括25个问题，由儿童主要带养人填写，从社会交往、语言、象征性行为、总分等4个方面进行评分[6]。研究使用该量表对正常儿童以及由儿童心理专科诊断有发育障碍的儿童进行筛查，年龄段为18～24个月，两组筛查的阳性率有统计学意义，提示该量表适合用于对儿童发育障碍进行筛查[6]。但该量表无法对ASD、发育迟缓、特殊性语言障碍进行区分。

除了使用单一ASD筛查量表进行筛查，也有研究联合其他量表一起筛查。如罗美芳等[7]考虑ASD儿童主要发育能区可存在不同程度落后或障碍，使用广谱发育评估可增强筛查效果，因此使用附后续访谈的改良版婴幼儿孤独症筛查量表(M-CHAT-R/F)联合年龄与发育进程问卷第三版(ASQ-3)对适龄儿童进行筛查。结果表明，M-CHAT-R筛查阳性，且ASQ-3量表沟通能区和个人-社交均不通过者，其筛查的PPV为0.43，与单独使用M-CHAT-R筛查(PPV0.18)相比，M-CHAT-R联合ASQ-3可有效提高PPV(P＜0.05)，筛查的灵敏度和特异度都在0.75以上。此外，研究中M-CHAT-R/F筛查的PPV为0.39，若结合ASQ-3中精细动作能区可疑发育迟缓，PPV可提高至0.57(P＜0.05)，但灵敏度过低(0.60)。有国外的研究者[8]考虑在儿保门诊中常规进行ASD筛查受时间、专业知识、费用等因素的约束，而发育量表是儿保门诊常用的检查方法，且既往有研究对发育量表筛查ASD的效果进行评估，发现只要降低筛查的阈值，即可提高筛查的阳性率。有鉴于此，该研究对有ASD风险的儿童同时予M-CHAT-R及ASQ评估，M-CHAT-R筛查阳性者再进行面访，仍阳性者进行ASD评估。分析时把ASQ评估结果与M-CHAT-R/F筛查及ASD评估各环节的结果进行比较，以评估ASQ筛查ASD的敏感度。结果表明，以ASQ作为ASD的初筛，会导致假阳性高的问题，但相对全部儿童实行M-CHAT-R/F筛查，仍可一定程度上减少筛查量。因此，研究者认为，ASQ可作为ASD筛查的第一步，ASQ筛查不通过的儿童再使用M-CHAT-R/F筛查。张越等[9]使用CHAT-23联合0～6岁发育筛查测试(DST)进行筛查，CHAT-23与DST其中一项测试结果异常则视为筛查阳性。与单独使用CHAT-23相比，二者结合使用可提高筛查的灵敏度，对于避免漏诊具有重要意义。韦秋宏等[10]的研究表明，M-CHAT筛查ASD的灵敏度高(88.3%)，特异度较低(36.0%)；孤独症行为量表(AΒC)筛查ASD的特异度高(87.3%)，灵敏度较 低(27.2%)。联合M-CHAT和AΒC量表进行筛查并运用多元线性模型识别ASD，则特异度为85.8%、灵敏度为56.6%，整体筛查效能得到提高。以色列的研究者使用M-CHAT-R/F和发育筛查量表GDS(Global Developmental Screening)联合筛查，结果提示M-CHAT-R/F的筛查效果好于GDS；联合两个量表进行筛查，筛查的效果与单独使用M-CHAT-R/F相当，但可筛查出除ASD以外的发育问题[11]。

除了量表筛查外，也有研究者探讨运用数字技术进行筛查的可行性。孙宾宾等[12]鉴于ASD患儿社交兴趣缺乏，其注视的对象可能与正常儿童不同，所以应用眼动仪分析ASD患儿注视特点。该研究发现，ASD儿童注视动态几何图形的时间明显长于正常儿童，注视动态几何图形的时间百分比、注视次数明显多于正常儿童。相反，注视动态社会性人物的时间明显短于正常儿童，时间百分比、次数明显少于正常儿童。唐传高等[13]基于ASD患儿对他人的情感交互缺乏反应，患儿在社交压力条件下的情绪调节行为会不同于正常儿童，面部表情也会存在区别，因此，研究者探讨通过婴幼儿面部表情分析以筛查ASD的可行性。研究者通过收集ASD患儿与正常婴幼儿在社交压力条件下面部表情视频数据集，建立表情识别模型，进而构建婴幼儿在社交压力环境下的表情行为症状与精神健康状态之间的关联。该研究结果表明，该模型对精神健康预测的灵敏度为70%、特异性为90%、分类正确率为83.3%。

2 筛查适用年龄

目前常用的筛查量表主要针对18～36月龄的儿童进行筛查，邵智等[3]认为，ASD高风险儿童早在1岁以内已经会表现出相关的症状，因而编制了针对12～24月龄的筛查量表，量表的信效度均较理想。出于相同的考虑，魏蓉美[5]等根据《儿童孤独症康复指南》中1岁以内孤独症阳性指标对儿童进行筛查，并对警示征阳性儿童及时干预，研究结果表明，这一措施一定程度上改善了ASD高风险儿童的预后。对于3岁以上儿童，陈强等[14]对M-CHAT中文简化版筛查3～4岁儿童的效果展开研究。该研究对诊断为ASD的3～4岁患儿与该年龄段的正常儿童进行评估，并比较结果，结果表明，M-CHAT中文简化版筛查3～4岁ASD患儿的灵敏度为0.94、特异度为0.82、正确指数为0.76、PPV为72.58%、阴性预测值(NPV)为96.34%，研究者认为该量表适合用于3～4岁儿童的ASD筛查工作。同时，有研究指出，该量表的灵敏度随年龄增长而降低，且超过48月龄后灵敏度、准确度、Kappa值都明显下降，特异度较低，因此不推荐48月龄以上儿童使用[10]。

3 筛查存在的问题

3.1 筛查率偏低尽管对适龄儿童进行ASD筛查已有共识，但目前仍存在筛查率偏低的情况[15]。针对这一问题，有研究尝试通过信息网络的途径改善筛查流程，从而提高筛查率。如有研究使用的计算机临床决策辅助系统，以美国儿科学会孤独症筛查指南的建议为依据，对儿童电子病历的信息以及家长通过人机对话所填的问卷进行分析，如果儿童存在可疑的发育问题，或亲戚中有ASD患者，则系统会向医生提出预警，建议儿童行ASD评估[15]。如果没有相关情况，则选用M-CHAT-F量表进行筛查，并自动计分，对于筛查阳性者系统也会向医生提出预警。研究结果提示，通过这一方式，ASD的筛查率得到明显提高。也有研究者在18～24月龄儿童常规体检前，其父母通过网络平台完成M-CHAT筛查，系统根据M-CHAT筛查未通过的条目，自动匹配相应的M-CHAT/F问题，并可自动计分，从而辅助完成筛查[16]。该研究的研究者认为，通过网络平台实施筛查不是必须的，但考虑到儿保医生并不一定对适龄儿童进行ASD筛查，且借助这一方式可减少医护人员用在筛查上的时间，因此通过网络平台实施ASD筛查可提高筛查率。

3.2 家长对ASD认识不足 家长对ASD认识不足，一方面对筛查评分有影响，不了解ASD知识的家长在自评过程中可能会影响筛查的准确性[17]；另一方面，部分初次筛查阳性需要后续访谈或专科评估的儿童，由于家长未予重视而失访[15，18]。因此，有研究者指出，加强相关知识的宣传非常重要[9，17-18]。

3.3 常用筛查量表筛查效果郭翠华等[18]对三甲医院和社区卫生中心ASD筛查结果进行比较，发现两者筛查结果的假阳性均较高。有大样本研究采用M-CHAT/F对16～26月龄的儿童做筛查，分别在(18±2)月龄及(24±2)月龄各筛查一次，两次筛查之间间隔3个月及以上，并对筛查儿童系统随访4～8年；结果表明，该量表敏感度为39%，大部分后来诊断为ASD的患儿在筛查时为阴性[19]。该量表对年龄较大儿童敏感度更高，第一次筛查阳性的儿童17%最终诊断为ASD，而第二次筛查阳性的儿童有25%诊断为ASD，18月龄筛查准确性难以保证，所以有必要在24月龄再进行一次筛查。另外有研究者指出，即使是受过培训的人员，也不能确保筛查阴性的儿童并非ASD；即使接受两个阶段的筛查，也有出现漏诊的可能[16]。此外，家长对ASD相关知识的了解程度可能影响筛查结果的准确性[17]。

为改善筛查效果，研究者开展了相关的研究进行探讨。有研究表明，增加医护人员后续访谈可有效减少筛查结果假阳性的出现[1，18]。有研究者联合使用不同的ASD评估量表[10]，或ASD筛查量表结合发育量表[7，9]进行筛查，可一定程度上提高筛查质量。也有研究通过改良筛查流程以改善筛查效果，具体措施为：(1)家长填完问卷后，医生观察儿童的行为，判断是否存在ASD的风险表现，包括对呼唤其名字是否有反应和能不能遵从简单指令；筛查问卷结果阳性、观察风险征阳性或两者皆阳性，则第1阶段筛查阳性。(2)电话随访，需要进行面谈而没参加面谈者，通过电话进行访谈；需要进一步行诊断性检查而未遵医嘱者，电话催促。(3)通过宣传册、讲座等方式宣传ASD相关知识[20]。研究结果表明，与常规筛查相比，改良筛查流程后筛查的覆盖率、阳性率和转诊率均有提高，首次诊断年龄提前，电话随访的方式也使得部分原来未遵医嘱转诊的患儿最终得到确诊。

4 结语

尽管目前的筛查方法存在一定的不足，但大样本研究表明，进行常规筛查能有效提前ASD儿童的确诊年龄，因此有必要对适龄儿童进行常规筛查[19]。与此同时，也有必要开发更有效的筛查量表或筛查方法。此外，虽然有研究者提出，接受过少量培训的儿保医生在常规儿保中使用M-CHAT/F进行筛查是可靠和有效的[16]，但从实际工作中看，对筛查人员进行专业的培训，使筛查人员具有更敏锐的观察能力，可更好地确保筛查结果的准确性。再者，加大ASD相关知识的宣传，提高家长的认识，也是ASD患儿能获得早诊断的重要方面[17，20]。