重视脓毒症营养治疗

卢中秋 倪菁晶

脓毒症是一种因微生物感染引起炎症反应失调而导致器官损伤的综合征，涉及炎症的多种反应，包括血管内皮和微血管功能障碍、免疫调节失调以及细胞代谢重编程[1]。细胞和随后的器官损伤是由复杂的相互作用引起的，包括内皮细胞激活、凝血障碍、微循环紊乱、线粒体功能受损、细胞凋亡增强、肠道通透性增加以及葡萄糖和蛋白质代谢改变等[2]。从病理生理学的角度来看，脓毒症常被认为是一种不断发展的综合征，从最初的全身性和高代谢性炎症状态发展到更持久的免疫抑制阶段[3-4]。脓毒症期间的代谢反应严重影响患者的营养状况，需要足够的营养摄入，因此，掌握正确的脓毒症营养支持策略对脓毒症治疗极为重要。本文旨在更新目前对脓毒症患者营养支持的知识，为临床上脓毒症营养支持治疗提供思路。

1 脓毒症人体代谢特点

在健康状态下，人体的新陈代谢以同步分解代谢和合成代谢过程为特征，使细胞保持内稳态。细胞能量的主要来源是有氧代谢的ATP，营养需求主要通过营养摄入来满足，而不是通过内源性脂肪和蛋白质的分解代谢供给。然而这种代谢稳态在脓毒症中被严重破坏[5]。

脓毒症急性期的特征是急性分解代谢和高代谢状态，随着碳水化合物、脂类和蛋白质储存的分解，能量储存被快速调动。碳水化合物代谢改变是脓毒症急性期代谢反应的重要特征。脓毒症期间，细胞对ATP的高需求加上线粒体功能障碍会超过细胞有氧糖酵解的能力，细胞就会转向低效的厌氧代谢，血浆乳酸水平升高。组织通过快速转化乳酸来利用葡萄糖，乳酸返回肝脏，作为葡萄糖的前体，在维持肝血流的情况下，前体浓度增加刺激糖异生。另外脓毒症患者的肝糖原分解增加，造成脓毒症患者出现严重的高血糖。此外，脓毒症患者存在明显的胰岛素抵抗从而进一步加剧高糖血症[6]。脓毒症中蛋白质的代谢特点不像饥饿时身体试图减少蛋白质的消耗，其蛋白质的合成和分解都明显增加，骨骼肌中蛋白质大量分解，氨基酸被内脏组织加速吸收，一些氨基酸被用于合成急性期蛋白以帮助宿主防御，其他氨基酸被用于糖异生或者以肌酐、尿酸和氨的形式通过尿液排出体外。在未进食的患者中，蛋白质的分解速率超过了合成速率，造成负氮平衡[7-8]。最后，研究发现尽管脓毒症中肝糖异生显著增加，但患者的呼吸商接近0.7，表明其氧化底物主要是脂肪而不是碳水化合物。脂类对于维持脓毒症的氧化代谢相当重要，脓毒症对脂质代谢的影响主要表现为游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）动员增加，FFA血浆浓度升高导致肝脏对FFA的摄取增加，从而促进 TG 的合成和输出[7，9]。

神经内分泌系统的激活也对脓毒症患者的代谢变化产生影响。脓毒症患者患病过程中通常会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴导致皮质醇释放增加。肾上腺素、糖皮质激素等反调节激素的激增加速了脓毒症患者大部分代谢反应，导致糖异生的蛋白质分解并造成过量的氮流失，从而以牺牲瘦体重为代价为患者提供能量。另外，脓毒症患者肾上腺素能神经系统激活导致内源性儿茶酚胺的释放。肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的释放增加大量营养素的分解代谢，也被认为是导致脓毒症高代谢状态的原因之一[10-11]。

宿主反应的强度也可能随着临床病程的变化而变化。脓毒症后期出现持续的蛋白质分解代谢病理状态，伴随着肌肉质量丧失、持续性器官衰竭、神经肌肉无力、恶病质、伤口愈合不良、反复感染和认知能力下降，被定义为持续性炎症-免疫抑制和分解代谢综合征[12]。另外，尽管营养需求增加，但脓毒症患者往往不愿（由于厌食）或不能（由于脑病、呼吸衰竭需要机械通气等）进食，这同时导致肌肉的严重萎缩和恢复时间延长。除非提供适当的营养支持，否则患者的营养状态会迅速演变至能量不足，进一步导致肌肉萎缩和病情恶化。因此，营养支持治疗有望改善临床结果。

2 营养支持策略

营养支持是指通过肠内、外途径为机体提供各种营养素，包括碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素和微量元素以满足每日营养需要。考虑到脓毒症中显著的代谢变化，营养支持治疗已被广泛研究。营养支持策略主要包括营养支持时机、营养支持途径及营养素选择。

2.1 营养支持时机 美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）与美国肠外肠内营养学会（American Society for Parenteral and Endoenteral Nutrition，ASPEN）联合指南推荐建议危重患者在复苏完成且血流动力学稳定后，在确诊为严重脓毒症/脓毒症休克后24～48 h内接受肠内营养治疗[13]。2016年《脓毒症与脓毒性休克国际处理指南》建议对于耐受肠内营养的患者，早期启动肠内营养[14]。

尽管早期营养支持（在入院或受伤48 h内）缺乏使用和获益的证据，但经常被推荐用于ICU患者的治疗。目前较多关于早期营养与延迟营养摄入的比较研究仍无法统一结果。Tian等[15]的一项荟萃分析显示，与延迟肠内营养相比，早期肠内营养可导致危重患者死亡率和肺炎发生率显著降低。而在近期的一项系统性回顾中，Fuentes Padilla等[16]表明，早期肠内营养与延迟肠内营养支持之间似乎没有明显区别，无法确定在ICU住院的成年患者中使用早期肠内营养是否有任何潜在的临床益处。欧洲重症监护医学学会（European Society of Critical Care Medicine，ESICM）实践指南中明确指出，不受控制的休克、不受控制的低氧血症和酸中毒仍然是早期肠内营养的禁忌证，如果休克未受控制，血流动力学和组织灌注未达到目标的情况下，建议推迟对危重患者的肠内营养治疗[17]。笔者认为肠道耐受的脓毒症患者应早期开放肠内营养治疗，而脓毒症休克患者因血液动力学不稳定，肠内营养会加重休克相关的脏器灌注不足及肠缺血坏死，因此推荐延迟肠内营养支持。

2.2 营养支持途径 营养支持有两种途径，即肠内营养和肠外营养。肠内营养指的是通过一根管子将营养完全送入胃、十二指肠或空肠，这种方法适用于口服量不足但胃肠道功能良好的人群，是一种为脓毒症等危重患者提供营养的有效方法[18]。肠内营养除了可以提供所需营养外，还可以提供各种非营养的作用，包括维持肠道结构和功能的完整性，以及保持肠道微生物多样性，防止细菌易位和应激性溃疡，同时刺激酶促过程，增强全身免疫反应。因此，肠内营养更加符合生理性，为危重患者早期建立肠内营养提供了理论依据[19]。在过去的10年中，肠内营养已被作为一种优先的营养支持方法，ESICM[17]和ASPEN/SCCM[13]联合指南都推荐在成人危重患者入院后立即使用肠内营养而不是肠外营养。肠内营养喂养方案突出了肠内营养的重要性，已被推荐并广泛应用。然而，肠内营养也不是没有缺点，当危重患者无法耐受肠道营养，可能出现腹泻、恶心和呕吐等不良反应[20]，另外，在脓毒症休克患者中，肠内营养也可能通过给低灌注的肠道施加过多的消化负荷而增加肠缺血的风险[21]。当临床医生仅仅依靠肠内途径给脓毒症患者喂食时，所摄入的热量往往达不到计算出的目标，出现潜在的营养不足。相比之下，肠外营养可以更好地提供目标热量，较少出现胃肠道并发症，但也与更多的感染并发症相关。同时，肠外营养绕过胃肠道和门静脉系统，通过中央或外周静脉导管为人体提供营养，更易于管理[19]。

Reignier等[22]完成了迄今为止最大的随机对照试验来比较两种途径的营养支持对危重患者的影响。这项涉及2 410例患者的多中心研究发现，与肠外营养相比，肠内营养疗法并没有降低死亡率或感染风险，但增加了消化并发症的风险。Harvey等[23]也进行了关于营养途径对成人危重患者预后影响的随机对照试验，结果发现，接受肠内营养或肠外营养治疗的患者死亡率和感染并发症发生率并无差异。这些结论挑战了危重患者肠内途径优于肠外途径的普遍观点。这些试验和荟萃分析表明，两种营养支持途径对危重患者的死亡率没有显著差异。但与肠外营养相比，肠内营养确实在降低感染发生率方面有良好的效果，却显著增加了胃肠道并发症的发生风险。因此笔者认为临床医生应根据胃肠道功能和代谢情况选择合适的营养支持途径，而不是简单地立即提供肠内营养或将肠外营养视为有害。另一方面，根据ESICM[17]和ASPEN/SCCM[13]联合指南推荐，笔者仍坚持将肠内营养作为危重患者的一线营养支持选择。

2.3 营养素选择

2.3.1 基础营养 脓毒症期间最佳的热量和蛋白质摄入一直是一个激烈争论的话题。危重患者热量摄入是否应与热量消耗相匹配是目前争论的热点。首先考虑到在脓毒症急性期的早期阶段（1～2 d），机体内源性产生的葡萄糖可以提供50%～75%热量消耗需求[24]，此外，其他前瞻性试验的结果表明，在ICU住院的前3天内，对早期肠内营养不耐受的患者供应热量增加时感染发生率也随之增加[25]。这些数据表明，应该在脓毒症的急性期早期（前24～96 h）减少热量摄入。另外，尽管在脓毒症的不同阶段，患者蛋白质损失严重，但是关于蛋白质补充的剂量、时间和风险收益比在很大程度上还没有被探索[26]。Koekkoek等[27]回顾性研究了低[＜0.8 g/（kg·d）]、中[0.8～1.2 g/（kg·d）]或高[＞1.2 g/（kg·d）]蛋白质饮食对455例机械通气至少7 d的成人危重患者的影响，总体而言，低蛋白组患者ICU病死率、住院病死率和6个月死亡率最高，但是前3～5天的高蛋白摄入也会增加长期死亡率。因此，最佳的喂养策略可能是在早期ICU住院期间（第1～4天）提供15 kcal/（kg·d）的总能量需求，同时确保患者在ICU住院后尽早接受最佳的蛋白输送[1.0 g/（kg·d）][28]。但是对于严重营养不良的患者[营养风险筛查（nutrition risk screening，NRS）2002≥5分或营养评分（无 IL-6水平）≥5分]，且不太可能有代谢储备来产生内源性能量需求的患者，ASPEN/SCCM指南建议在脓毒症的初始阶段提供10～20 kcal/h或500 kcal/d的营养性喂养，并在24～48 h后，在耐受范围内提高到目标能量需求的80%，同时尽早提供蛋白质1.2～2 g/（kg·d）[13]。

随着脓毒症急性期的成功复苏，患者病情稳定，许多ICU患者的体重/BMI仍出现显著下降，此外还有长时间的高代谢和分解代谢状态，此阶段需要增加蛋白质[1.2～2.0 g/（kg·d）]和热量[25～30 kcal/（kg·d）]的摄取，以减少进一步的瘦体重损失[29]。最后在脓毒症患者出院后数月甚至数年，仍需要大量的热量和蛋白质输送来恢复失去的瘦体重和改善生活质量，此时可以通过高蛋白口服补充剂来获得足够的营养[热量＞3 000 kcal/d，蛋白＞1.5 g/（kg·d）][28]。

2.3.2 其他营养素 除了蛋白质和热量的需要外，在脓毒症不同阶段添加的营养物质也值得引起关注。药物营养是指在基础营养中添加具有特定有益作用的营养物质，旨在增强肠道黏膜和系统免疫防御机制，抑制疾病分解代谢阶段过度的促炎症反应。药物营养成分主要有谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、硒和维生素C等。

2.3.2.1 谷氨酰胺 谷氨酰胺是肠上皮细胞和免疫细胞的必要营养物质。谷氨酰胺能刺激核苷酸合成，保持中性粒细胞的杀菌作用，并增强淋巴细胞和巨噬细胞的增殖和分泌，同时维持肠道屏障功能，发挥抗氧化和细胞保护作用。一些强烈的免疫活动或高分解代谢疾病，如烧伤、创伤和脓毒症，会造成谷氨酰胺消耗增加和血浆谷氨酰胺浓度急剧下降，由此造成谷氨酰胺持续损失导致严重的免疫功能损害[30-31]。在一项大型多中心试验中同时肠内和静脉补充高剂量谷氨酰胺，结果表明，谷氨酰胺对感染并发症和器官衰竭率无影响。相反，在接受谷氨酰胺治疗的受试者中，其6个月和住院死亡率显著升高。并且研究表明早期使用血管升压药物或肾功能衰竭（特别是没有透析的患者）的脓毒症患者不应补充谷氨酰胺[32]。而两项荟萃分析证实配合营养支持给予肠外谷氨酰胺补充治疗是安全的，降低了住院时间和死亡率，并改善了结果[33-34]。谷氨酰胺作为营养支持的一个补充组成部分被认为可以改善危重患者的预后。适当剂量谷氨酰胺补充[＜0.35 g/（kg·d）]对非休克的肠外营养患者仍然有益[35]。因此，笔者认为脓毒症患者可适当肠外补充谷氨酰胺，而对于休克或严重肝肾功能不全的患者不建议使用。

2.3.2.2 ω-3脂肪酸 脂肪酸是一种重要的能量来源，并通过整合到细胞膜中来促进细胞的物理特性。它们也是一些生物活性脂质代谢产物的前体，如前列腺素。一项荟萃分析表明，静脉注射以鱼油为基础的脂质可以显著减少危重疾病的感染[36]。鱼油中含有ω-3脂肪酸，ω-3脂肪酸包括二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和α亚麻酸，具有调节肠道微生物群组成，增加促分解介质和抗炎因子产生，抑制NF-κB激活以及改变膜脂筏的作用，因此，ω-3脂肪酸可能通过改变肠道微生物群和增加抗炎介质的产生而起到对脓毒症患者的保护作用[37]。有研究发现补充ω-3脂肪酸可以降低ICU脓毒症患者的死亡率和感染率[38]，但另有研究发现补充ω-3脂肪酸对脓毒症或脓毒症休克没有生存益处或减少感染并发症的作用，但减少了ICU患者住院时间和机械通气时间[39]。富含ω-3脂肪酸的肠内配方已用于急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤和脓毒症患者，对住院时间、通气时间甚至死亡率都有积极影响，ESPEN指南中认为在营养剂量范围内，可以给予富含ω-3脂肪酸肠内营养[40]。

2.3.2.3 硒 硒是硒蛋白的一种成分，具有抗氧化、抗炎和免疫调节功能。脓毒症患者血浆硒浓度降低，并与中性粒细胞和巨噬细胞功能缺陷和抗氧化防御降低有关[41]。回顾性分析显示补充硒对脓毒症患者的死亡率有益[42-44]。一项荟萃分析回顾了13项比较静脉注射硒和安慰剂治疗脓毒症患者的随机对照试验，结果未能发现硒与其降低脓毒症死亡率的关联[45]。硒的治疗效果可能与剂量、给药途径、与其他营养素的结合以及研究的患者群体有关。因此，笔者认为硒对脓毒症患者的疗效仍需研究进一步明确，硒不作为脓毒症患者常规营养支持方式。

2.3.2.4 维生素C 维生素C通过抑制氧化应激，调节细胞内信号通路，维持体内一氧化氮水平，具有重要的血管保护作用。维生素C也是内源性去甲肾上腺素、肾上腺素和血管加压素产生的重要辅助因子[46]。脓毒症患者血清维生素C水平通常很低或检测不到[47]。因此，较多临床研究探讨了静脉补充维生素C对脓毒症患者的影响。Marik等[48]的回顾性研究证明了其安全性，并提示补充维生素C可以降低脓毒症患者死亡率，然而，关于维生素C对死亡率的影响，随后也有研究提供了矛盾的结果[49]。因此，静脉注射维生素C对脓毒症患者死亡率的影响仍然缺乏一致的数据。但目前仍然认为维生素C是未来改善临床结果的一个有吸引力的干预手段。因此，笔者推荐脓毒症患者可使用一定剂量维生素C治疗，对于患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、肾功能不全、肾结石或草酸尿和儿科脓毒症患者，应谨慎使用高剂量维生素C。

3 营养治疗的评价体系

如上所述，脓毒症营养治疗仍存在很多争议，例如肠内营养开始时机、肠内肠外营养方式的选择、不同阶段蛋白质和葡萄糖的补给量、其他氨基酸及微量元素的补充。因此，营养治疗的评价非常重要，通过监测相关指标指导营养治疗具有重要的意义。然而目前脓毒症患者营养治疗的评价体系不完善，营养评价指标目前主要有体格测量指标和营养学检测指标。

3.1 体格测量指标 根据2015年ESPEN的定义：营养不良患者包括BMI＜18.5 kg/m2或非目的性体重丢失＞10%，或连续3个月体重丢失＞5%且包含如果年龄＜70 岁，BMI＜20 kg/m2或年龄＞70 岁，BMI＜22 kg/m2或非脂肪组织指数＜15（女）和17 kg/m2（男）[50]。对于脓毒症患者，由于液体管理和瘦肉组织的快速消耗，体重和BMI都不能准确反映营养不良。瘦肉组织的减少目前也没有精准的检测方法，可以通过超声、CT、生物电阻抗甚至同位素测定。生物电阻抗分析是一项简便易行、无创、价廉的人体成分检测方法，可重复性高，可以测定身体组成和未接受液体复苏的患者的瘦体重。其他体格测量指标如上臂围、腹围、臀围、肱三头肌皮褶厚度等，可反映机体脂肪储备及其分布情况。

3.2 营养学检测指标 蛋白水平如白蛋白和前白蛋白可帮助评估营养状况。白蛋白因半衰期长，且白蛋白水平易受白蛋白输注、脱水、毛细血管渗漏、创伤、肝脏疾病等影响，故不是反映营养状态的良好指标，但对急性营养不良具有早期诊断价值，能及时反映肠外营养患者营养状况的恢复[51]。近年来，很多研究表明示CRP与患者营养状况存在相关性[52-53]。在急性应激反应状态下，肝脏优先合成CRP而减少合成白蛋白、前白蛋白，CRP水平越高，白蛋白、前白蛋白水平越低，患者营养状况越差。其他实验室检查如Hb、淋巴细胞计数、迟发性超敏反应试验，可协助营养不良诊断和监测营养状况的恢复，但由于影响因素较多，不作为营养评估特异性指标。氮平衡可反映机体蛋白质合成与分解代谢情况，是评价机体蛋白质营养状况可靠指标，但在临床实践中可操作性不强。

4 小结

脓毒症的特点是早期大量分解代谢、瘦体重损失和持续数月的高代谢状态。脓毒症代谢反应导致体内储存的蛋白质、碳水化合物和脂肪迅速分解，伴有胰岛素抵抗的高血糖、严重的负氮平衡以及蛋白质从骨骼肌转移到内脏组织。感染引发了一个复杂的相互交织的反应网络，在过度炎症和免疫抑制引起细胞代谢改变和器官功能障碍的背景下，脓毒症患者的营养治疗仍然是一个挑战，须确保在正确的时间给患者提供正确的营养支持。这篇述评的目的是为脓毒症的营养治疗提供一个概述和实际的建议。理想情况下，营养摄入应根据患者的需要，并基于对能量和蛋白质需求的仔细评估，为患者接受最佳的热量和蛋白质治疗，并补充足够剂量的免疫佐剂、维生素和微量元素。总之，为了优化营养支持，需要准确评估患者在住院期间及出院后的需求，并结合生理学在脓毒症中采用有针对性的营养护理，并随着疾病的发展而改变，监测营养状况，提供“个性化”营养需求。