精神疾病生物样本库建设的实践与探讨

洪秀娟 凌云翔 黄金涛 钱敏才

当前，人类的疾病谱正逐渐从慢性躯体性疾病向精神神经性疾病转变[1]。精神疾病主要包括精神分裂症、双相情感障碍、抑郁障碍、焦虑障碍等，这类疾病具有高度遗传[2]、受多基因调控的特点[3]。越来越多的证据表明，主要精神疾病之间存在病因学重叠及共同的遗传性变异[4-5]。然而，将基因检测等手段用于精神疾病的诊断与风险预测仍缺乏足够的证据或临床指南支持。无论是将精神疾病基因组学的研究应用于疾病早期诊断和精准分类的诊断基因测试，还是将药物基因组学的研究应用于临床治疗，精神病学的研究仍落后于其他医学领域[3]。在临床诊断和治疗、早期疗效预测等方面，精神病学依旧缺乏可靠的生物学标志物。精神疾病个体对药物反应差异大，可能受到多个基因的影响。通过运用下一代测序、反向表型、基因网络等一系列新兴基因组技术，即使具备复杂特质的精神疾病也能在诊断和治疗上取得新的突破[6]。随着精准医学的不断发展以及生物学标志物的进一步探索，各种生物学标志物之间以及其与影像学标志物之间交互作用的研究越来越深入，将极大地推动精神医学的发展。精神疾病生物样本库作为精准医学、转化医学重要的支撑服务平台，大大缩短了从实验室到临床的进程，在精神病学的研究中起着桥梁作用[7]。本文主要对精神疾病生物样本库建设过程，包括精神疾病患者的知情同意、隐私保护等伦理问题以及样本和数据同质化、质量体系建设、信息化建设等影响生物样本库质量的关键问题展开讨论。

1 精神疾病生物样本库概述

1.1 简介 生物样本库也被称为生物银行，可分为族群资料库、以疾病为导向的生物样本库、组织生物样本库三大类[8]。相较于族群资料库，以疾病为导向的生物样本库具有严格的入排标准，其目的主要是通过收集患者样本来确定疾病的特定暴露因素。临床研究者通过专业化收集生物样本和相关临床数据进行大规模研究。

精神疾病生物样本库是以精神疾病为基础开展人体生物样本及其相关信息的收集、存储的生物样本库。将生物样本库引入精神病学带来的挑战是使诊断标准较当前《国际疾病分类（第十版）》（international classification of diseases 10，ICD-10）或《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（diagnostic and statistical manual of mental disorders 5，DSM-5）诊断类别更符合患有疾病个体的生物学特征；同时可以利用生物学的临床标准对诊断或跨诊断亚组进行分层[9]。与其他类别的生物样本库一样，精神疾病生物样本库的发展需要满足标准化、规范化、高度依赖信息化建设、多中心联合和资源共享等要求[10]。

1.2 特点 随着影像学技术的快速发展，精神疾病生物样本库逐渐从传统的生物样本向分子生物学研究的生物样本和影像学样本整合的生物样本库发展。这种整合正是影像遗传学在精神疾病个体化诊疗中应用的基石[11]。精神疾病患者的脑影像与生物样本的分子生物学研究，在精神病学如精神分裂症、双相情感障碍等精准医学研究中起着积极的推动作用。

1.3 建设现状 随着科学技术的迅速发展，生物样本库的模式从最初基于某一特定研究需求而开展的小作坊式样本库转化为政府支持的疾病样本库、大型队列样本库、商业化生物样本库等[12]。欧美发达国家及WHO投入了大量资金建立大型生物样本库，最具代表性的有英国生物样本库、丹麦国家生物样本库、美国国家癌症研究所牵头建立的人类组织协作网络等[7]。这些样本库包含了数以亿计的患者和健康群体的组织、器官等生物样本，为生命科学基础研究等留下了宝贵的资源。

尽管近10余年，Web of ScienceTM核心合集数据库有2 000余篇关于生物样本库的文献发表[12]，但目前为止，关于精神疾病生物样本库的相关报道仍十分少见。国内主要有肿瘤[13-14]、呼吸道疾病[15]等生物样本库，如中山大学肿瘤防治中心资源库等。据笔者了解，在精神疾病生物样本库的建设中，国内如中南大学湘雅二医院牵头的多中心大型队列样本库已具备一定的规模，并有相对完善的培训、共享机制；而笔者所在医院的精神疾病生物样本库仍处于以满足某一特定研究需求而开展的小规模收集保存的第一代样本库阶段，在样本库的顶层设计、规范上还有很长的路要走。

2 精神疾病生物样本库的建设难点

2.1 伦理要求 随着涉及人的生物医学研究的不断发展，对于生物样本库伦理审查也提出了一系列要求，目前主要法规文件有国际医学科学理事会在2016年更新的《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》、国家卫健委同年发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查管理办法》（以下简称卫健委《管理办法》）[16]。

在生物样本采集的实践过程中，课题应取得伦理委员会审批通过并获得伦理批件，且有明确的实施方案，同时应取得生物样本采集对象充分的知情同意，并保障其权益。而对于无明确研究项目或具体用途的未来研究，若需要预先收集某一类疾病的生物样本，一种可行的方案是采用所在单位已获得伦理委员会批准的临床生物样本采集知情同意书，取得生物样本采集者的充分知情同意，保障捐献者的随时退出权、研究信息知晓权和隐私保护权等权益[17]。

由于精神疾病的特殊性，知情同意的对象可能是弱势受试者，包括无民事行为能力人或限制民事行为能力人。此时，可参考《药物临床试验质量管理规范》2020年版相关要求，在知情同意过程中请监护人共同参与，同时尽可能获得受试者的同意。若受试者或其监护人缺乏阅读能力，则应有一位公正的见证人进行见证，同时在知情同意书上签字，并注明联系方式和日期，以证明受试者或其监护人就知情同意书和其他文字资料得到了研究者准确的解释，并理解相关内容，同意提供生物样本。

对于生物样本的使用，同样受到伦理委员会的监管。值得注意的是，如何在无明确具体用途的未来研究项目中使用样本，需要获得捐赠者的广泛性知情同意[9]。卫健委《管理办法》（2016年12月起施行）对豁免知情同意的两种情况作了规定：（1）利用可识别身份信息的人体材料或数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；（2）生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的[18]。

生物样本和相关数据的采集、储存和使用必须做到对样本捐赠者的尊重、隐私保护和保密[16]，须保证样本信息的机密性。对于精神疾病的样本捐献者而言，长期承受着病耻感、污名化带来的伤害，因此隐私保护尤为重要。卫健委《管理办法》中也指出：未经授权不得将受试者个人信息向第三方透露[18]。对于样本管理系统而言，存储的样本信息应进行匿名或编码，编码的密钥必须由生物样本库管理员保存；同样的，研究人员也只能使用匿名或编码的材料，同时需要限制第三方对生物样本及其信息的访问[17]。

作为弱势人群，精神疾病患者的个人权益需要临床研究者、伦理委员会等各方的重视和保障。而规范的知情同意过程、伦理委员会对项目的严格审查以及跟踪审查是保障其权益的重要环节。

2.2 样本同质化判断 在样本采集时，对疾病的诊断、分类尤为重要。精神疾病的另一大特殊性是缺乏客观的诊断性指标如生物标志物等，大大阻碍了临床诊断和个性化诊疗的实施[8]。精神疾病的诊断主要依据临床诊断访谈得到的症状学诊断，更多依赖于精神科医生的经验和临床观察，以及精神科量表等症状报告，而非生物学证据[19]。为保证入组患者诊断过程及诊断的一致性，临床上通常使用一些定式临床访谈工具，如定式临床检查（病人版）、简明国际神经精神访谈（MINI-international neuropsychiatric interview，MINI）等。在临床工作中，尽管MINI在精神疾病诊断中具有较高的信效度，且平均访谈时间较定式临床检查（病人版）大大缩短，但仍需要15 min左右[20]，仅依靠研究医生在门诊过程中完成的可行性并不高。目前MINI更多地被用于药物临床实验，由专门的量表评分员进行评估。通常而言，量表是具有丰富经验的精神科医生对患者进行诊断的辅助工具[21]，其诊断是否准确直接影响到生物样本的归属。

其次，诊断标准的选取也会对样本的临床诊断产生偏倚。目前国内临床上对精神疾病的诊断标准均参考ICD-10，而科研项目更倾向于参考DSM-5。使用不同的诊断标准，会对生物样本的界定产生质的差别。例如在DSM-5中，广泛性焦虑障碍的诊断至少需要持续6个月的病程[22]，而在ICD-10中，对其的诊断要点是“一次发作中，患者必须在至少数周（通常为数月）内的大多数时间存在焦虑的原发症状”。

因此，在精神疾病生物样本采集时，无论是多中心还是单中心，均需要保证研究方案、执行标准操作规程（standard operation practice，SOP）的统一。对于多中心开展的样本采集，加强对相关人员的培训、提升各中心的同质化水平尤为重要。首先，各中心均应明确研究方案，根据方案所述的诊断标准采用统一的量表和评价方式进行评估，且在方案设计时尽可能采用MINI等定式临床检查。其次，建立并实施统一的SOP，保证在生物样本采集、处理、储存、使用等各个环节人员操作的一致性。第三，加强对研究人员的培训，对于精神疾病而言，尤其应加强对量表评定一致性的培训，通过考核后方可进行样本采集相关工作。对于单中心的样本收集，一般由项目负责人负责对项目组成员进行相关的培训和考核；多中心则一般由发起单位负责培训。从方案到SOP的制定、培训，再到落实执行，实现生物样本采集同质化的目标。

2.3 信息化建设 现代生物样本库的建设应基于实现生物样本库价值化的目标。生物样本库是人体组织和个人信息资源的集合[23]，生物样本是其背后大量临床信息的物质载体。如何将结构化与非结构化的数据、检验报告、影像数据等资源进行有效处理，以便于研究者们进行有效管理、深入挖掘样本信息，并将样本信息进行最大化利用，是生物样本库的真正价值所在。除了标准化的样本，标准化的数据管理是决定生物样本库质量的另一重要环节。通过标准化的数据管理、结构化的语言使得样本库背后的大量数据资源能够被使用，是生物样本库信息化建设的内在要求。

近年来国内各级精神病专科医院及综合医院的生物样本库普遍受到电子信息化建设水平参差不齐的制约，缺乏共享的基础。而数据结构化程度较低会导致临床研究无法更多地挖掘样本背后的信息。这些现状也使得不断有信息化技术涌进生物样本库信息化管理体系。语义分析作为人工智能技术的一个分支，在整理样本捐献者的临床信息方面发挥了重要的作用，对从HIS、LIS、PACS等系统中获取的患者基本信息、门诊和住院、检验、影像等大量数据进行关键信息提取，方便研究者进行筛选和统计；文本分类和聚类帮助研究者在大型队列研究中实现样本的自动分类；智能检索则起到挖掘和提取数据池中有效信息的功能[24]。因此，运用人工智能、区块链等新兴技术，为样本信息共享搭建安全、可及性强的信息化管理体系，是生物样本库信息化建设的外在要求。

2.4 质量管理体系 生物样本库的质量管理体系是保障后续研究的基石。根据2018年最新发布的ISO 20387:2018标准《生物技术-生物样本保藏-生物样本库通用要求》，构建体系化、标准化的文件模式[25]，同时在医院等运行机构管理层面建立严格的“治理体系”[17]，在运行过程中进行系统及局部质量持续改进，将是样本库质量管理的根本保证。

2.5 共享机制 我国生物样本库大多数服务于特定的研究项目，存在一些弊端：“私库”泛滥、样本所有者共享意愿低；共享机制、共享平台不完善；缺乏统一的样本信息关联模式；易出现知情同意、隐私泄露等伦理问题和法律问题[24]。由于精神疾病的特殊性，这些问题在精神疾病样本库的运行过程中更加凸显，因此亟需建立统一的生物样本收集、处置、储存的管理机制。

生物样本库能够共享的前提是标准化的生物样本以及信息化技术平台，同时建立利益分配合理的共享机制。区块链技术的链式结构使得其构建的生态系统具备极高的安全性，同时具备可溯源、不可篡改、高冗余、成本低等属性，可有效解决生物样本信息集成数据泄露、生物样本捐献者隐私保护和伦理问题，从而使得上述生物样本库数据的数据安全、共享在技术上得到充分的保障[24]。

3 结语

随着精准医学和转化医学的快速推进，对精神疾病生物样本的需求不断加大，对生物样本库的建设也提出了更高的要求。同时，精神病学生物样本库的建设也为精准医学的发展奠定了基石，助推学科的深入和快速发展[10]。

我国生物样本库的伦理审查仍在不断学习改进中。对于精神疾病患者，应更多关注其权益的保护，加强对样本采集项目科学性、必要性的审核，切忌让“泛知情同意”流于形式；同时加强对受试者撤回知情权、利用样本二次研究的再次知情同意等环节的审核。利用信息化系统加强对患者的隐私保护，已成为样本库管理系统发展的必然选择。

同质化是精神疾病生物样本库建设的难点之一。实现生物样本采集同质化，需要从管理体系、方案落实、信息化系统等多个角度考虑。笔者认为通过标准化的质量管理体系的建设，统一的研究方案和SOP的落实，从“人”的角度去实现同质化；同时在信息系统中构建结构化的计算机语言以及标准化的数据管理模式来实现“机”的角度的同质化，使来源于不同中心、不同患者的样本信息能够进行同质化分析，从而为样本及其数据信息的共享奠定基础。利用人工智能技术、区块链技术更加深入挖掘样本信息，推动精神疾病生物样本库的合作共享，将是精神疾病生物样本库的重要发展方向之一。

通过上述精神疾病生物样本库建设中遇到的实际问题，结合现阶段生物样本库发展的趋势，精神疾病生物样本库将逐步从“规范化”（包括样本库的管理、知情同意、样本信息的采集）、“标准化”（包括样本评估、样本出入库等操作）走向更高层次的“集约化、共享化”，减少不必要的重复建设，降低成本，真正提高样本使用率和成果转化率。