帕金森病日间过度思睡的临床进展

张新雨综述，张红菊，2审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，其病理特征是脑干黑质多巴胺能神经元缺失[1]。主要临床表现为运动症状和非运动症状，日间过度思睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)是常见非运动症状之一。EDS是指在白天应该维持清醒的时段不能保持清醒和警觉，出现难以抑制的困倦欲睡甚至突然入睡，最严重的思睡是睡眠发作，即患者在毫无征兆的情况下突然进入睡眠，可在进餐、行走、工作和驾车时突然入睡，常持续数秒至数十秒。部分PD患者还表现出某些类似发作性睡病的症状，包括猝倒和多次睡眠潜伏期试验中插入快速眼动(Rapid eye movement，REM)期睡眠[2，3]。据报道1%～31%的PD患者会突然入睡，1%～14%的患者体验过睡眠发作[4]。EDS对患者的生活质量产生了严重的负面影响，如交通事故等。一项横断面研究使用帕金森病问卷39 (PDQ-39)评估198例PD患者的生活质量，其中42例发生了EDS[5]。另一研究显示1625例PD患者中有29%发生了EDS，0.8%在开车时打瞌睡，0.5%在开车时发生过不可预测的睡眠发作事件[6]。

1 临床特征

PD中EDS发病年龄较大，病程较长，男性居多，发病率为30%，年发病率为6%[7]。PD患者中EDS发生率随着回访时间的延长，发生率逐渐增加，病程早期患病率为15%～21%，随着病情进展可达46%[8]。EDS的发生、发展与疾病进程相关，这种相关性可通过尾状核多巴胺能缺陷反映出来；一项FP-CIT SPECT和磁共振结构成像相结合的研究发现：与无EDS组相比，伴EDS的PD组存在尾状核多巴胺能功能缺陷，且与EDS严重程度相关[9]。EDS可先于运动症状，与无EDS相比，EDS患PD的风险增加了3倍以上[10]；EDS合并快速眼动睡眠行为障碍(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)向PD转化的风险增加，特发性RBD(Idopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD)伴EDS患者会更迅速地转化为帕金森病和帕金森痴呆[11]。其他非运动症状(如认知障碍、泌尿系统障碍、心血管功能异常、瞳孔运动障碍、抑郁等)也与EDS密切相关[12]。

2 病因及发病机制

PD发生EDS的病因是多种多样的，从病因学提出的发病机制目前主要有四种。

(1)EDS可能是由于调节睡眠和觉醒的解剖结构出现了改变。研究表明伴EDS的PD患者脑容量、白质完整性、大脑代谢等方面出现了异常改变[13]，睡眠觉醒维持相关的特定区域(脑干网状结构上行激活系统、蓝斑、中缝核等)也出现了异常改变[14]，导致多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质紊乱；除此，启动非快眼动睡眠的中枢抑制性递质腺苷及促进快眼动睡眠的背外侧被盖核和脚桥被盖核的胆碱能神经元也发生了改变。PD进展过程中伴随着调节睡眠与觉醒的神经元变性，可导致包括EDS在内的睡眠障碍的发生。

(2)EDS可能是多巴胺能治疗造成的不良影响。研究表明多巴胺能药物(如左旋多巴)和多巴胺受体激动剂(如普拉克索等)可导致EDS[15]；多巴胺受体激动剂使睡眠发作的风险增加2～3倍，且单药治疗和联合治疗后Epworth思睡程度问卷调查表(Epworth sleepiness scale，ESS)评分有显著差异，联合用药比单用左旋多巴更易思睡[16]。此外，多巴胺能治疗对EDS的影响呈剂量依赖性，即剂量越大，EDS发生风险越大[17]。

(3)夜间觉醒过多及睡眠剥夺也可能导致EDS。多导睡眠监测研究显示PD患者总睡眠时间明显缩短、睡眠效率降低、睡眠结构发生改变[18]。其他睡眠障碍(如不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、RBD、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征)、运动障碍(如震颤、床上翻身困难)和其他非运动症状(如疼痛、抑郁、夜间多尿和幻觉)也可导致睡眠结果破坏，进而导致EDS[19，20]。

(4)EDS可能与下丘脑分泌素细胞缺失有关。PD患者下丘脑分泌素系统的改变已被证实，PD尸检研究显示下丘脑分泌素能细胞的数量随着前额皮质和侧脑室的下丘脑分泌素的减少而减少[21]，下丘脑分泌素细胞的减少随着病情的发展而增加[22]。

其他因素(如基因、苯二氮卓类药物和抗抑郁药等)也可能是EDS的病因，但其发病机制还需要进一步的研究。

3 诊断

目前，临床上还没有公认的诊断标准，客观评价结合主观评价可能是诊断帕金森病EDS的最佳方法。

3.1 主观评价

PD中EDS患者应进行全面的睡眠评估，包括现病史、个人史、家族史、用药史、体格检查。病史采集时，患者可能提及“白天打盹”、“不自主入睡”、“补充睡眠后症状消失或缓解”等，这些症状需与疲劳相鉴别，疲劳患者可能描述自己感受到疲倦或者缺乏能量，但久坐、与他人交谈、遇到红绿灯等情况下不会突然入睡。其次，量表评估有助于了解患者症状的严重程度。ESS是一种用于评估特定时期内思睡严重程度的量表，其方便可行，具有较高的敏感性和特异性，也是临床评价EDS最常用的量表，采用10分作为判定是否思睡的分界点，>10分表示日间过度思睡，>16分提示危险性思睡。

3.2 客观评价

多导睡眠监测可提供EDS的证据，可减少主观评价中潜在的偏倚和混杂因素。多次睡眠潜伏期试验通过让受试者白天在无刺激条件下，进行小睡测试，可客观评估白天思睡程度，根据国际睡眠障碍分类第三版，对思睡的诊断需满足多次睡眠潜伏期试验平均睡眠潜伏期<8 min，对于多次睡眠潜伏期实验不符合思睡诊断标准的患者，也可进行24 h的多导睡眠监测或1 w无限制睡眠的活动睡眠监测，若满足成年人每天平均睡眠时间≥660 min，也可诊断为思睡[23]。维持觉醒实验可评估保持清醒的能力，可用于鉴别发作性睡病。多导睡眠监测也可提供夜间睡眠紊乱的证据，但并不作为EDS评估的常规检查。另外，24 h的连续睡眠记录和1 w以上的行动纪录也可用于EDS的诊断。

4 治 疗

帕金森病EDS治疗缺少具体指南，由于EDS病因是多种多样的，EDS治疗也必须个体化，针对潜在病因采取相应的措施。

4.1 非药物治疗

4.1.1 一般治疗 可通过规律锻炼、白天进食、白天多见亮光、夜间减少光线暴露等增强昼夜节律的调节；限制日间睡眠、尽量避免仰卧位改善夜间睡眠；对患者进行安全教育，减少驾车，防止交通事故的发生。

4.1.2 光照疗法 光照疗法是通过影响昼夜节律和促进多巴胺释放来改善日间觉醒度及夜间睡眠质量，亮光治疗对PD抑郁、运动迟缓、肌强直症状也有改善作用。一项安慰剂对照的临床研究发现连续14 d、每天2次的强光治疗后，PD患者ESS评分显著降低[24]。光照疗法是无创性的，且只有轻微和短暂的副作用(如头痛、恶心和轻度躁狂)，但在光照疗法的最佳治疗时间、光波长、持续时间等方面还未找到最佳答案。

4.1.3 经颅磁刺激 经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是一种可直接测量皮质兴奋性的非侵入性工具，重复经颅磁刺激(rTMS)刺激大脑皮质神经元去极化并诱发电位改变。高频rTMS(>5 Hz)可产生兴奋性突触后电位总和，增强大脑皮质兴奋性，低频rTMS(<1 Hz)则有相反的作用。rTMS结合脑电图可能是治疗PD伴阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、思睡症、RBD等睡眠障碍的有效方法，但其疗效缺乏研究证据。未来研究，应探寻其最佳刺激参数，如持续时间、电极放置、线圈方向等。

4.2 药物治疗

4.2.1 多巴胺能药物 多巴胺能药物及多巴胺受体激动剂相关的思睡被认为是潜在剂量依赖造成的。如果患者在每次服药后出现思睡，提示药物剂量过大，适当减小用量有助于改善EDS；如果不能改善，可以换用另一种多巴胺受体激动剂，如司来吉兰、金刚烷胺或恩他卡朋，或者可将左旋多巴缓释片替代常释剂[25]。

4.2.2 抗精神病类药物 EDS合并其他睡眠障碍可导致夜间睡眠障碍已在前文做了相关综述。EDS常合并RBD、失眠等，氯硝西泮是iRBD治疗的主要药物，但考虑到其思睡风险，故应避免苯二氮卓类药物在EDS中使用。

4.2.3 促觉醒药物 莫达非尼可改善PD患者日间思睡症状，但其有效性和安全性存在争议，一项随访研究发现：当莫达非尼剂量达400 mg时，ESS评分未见显著降低，但在治疗4 w后ESS评分平均降低2.7[26]，起始剂量通常为100 mg，必要时可缓慢增加至400 mg；莫达非尼在EDS治疗中耐受性好，头痛、恶心、口干等副作用发生率低，但会导致血压、心率升高等心血管不良反应，对于有严重心血管疾病或其他潜在心脏异常的老年PD患者应禁用。哌醋甲酯可显著改善帕金森病EDS症状，大剂量哌醋甲酯可改善运动功能和步态障碍[27]，其作用机制是抑制包括多巴胺和去甲肾上腺素在内的儿茶酚胺再摄取，即通过调节神经递质之间的平衡介导的，初始剂量为10 mg/d，推荐的最大剂量为60 mg/d，若单片剂量为18 mg，则推荐使用剂量为18～54 mg/d。不良反应包括食欲减退、恶心、头痛、失眠和精神障碍，需要注意的是接受哌醋甲酯治疗前2 w应停用单胺氧化酶抑制剂。

4.2.4 咖啡因 咖啡因是一种由A2A受体介导的腺苷拮抗剂，起到抑制睡眠的促觉醒作用，在一般人群中可减少思睡，对PD患者缓解EDS症状是有效的。一项随机对照试验评估咖啡因对PD患者EDS的影响，每天200 mg，分两次服用，持续6 w，ESS评分下降[28]。

4.2.5 其他药物 一项研究给予PD伴EDS患者羟丁酸钠治疗(夜间给药，3 g和9 g两种剂量持续6 w)，主观评价(ESS评分，-4.2分)和客观评价(平均睡眠潜伏期+2.9 min)结果显示其可显著改善EDS[29]。一项研究评估了伊曲茶碱(Istradefylline)在22例帕金森病EDS患者中的作用，每天服用20～40 mg，2 m和3 m后ESS评分显著降低[30]。其他药物如安非他酮(bupropion)和安非他命(dextroamphetamine)被建议作为可能有效的治疗，但目前没有相关研究评估其疗效。

5 小 结

EDS在PD患者中较为常见，但容易受到忽视。EDS与PD其他症状相互影响，目前还未发现明确的发病机制，还未制定特定的诊断标准。由于其病因的多样性，其治疗也较为复杂，临床实践中可能有效的药物及非药物疗法仍缺乏疗效有效性的评估。对于帕金森病日间过度思睡仍存在许多值得研究的问题，未来还有许多方向亟待探索。