发作性睡病患者发生肥胖机制的研究进展

张丽萍，程金湘，任佳封，赵显超，张 俊综述，宿长军审校

发作性睡病(Narcolepsy)以不可抗拒的日间过度思睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)、猝倒、 睡眠幻觉、睡眠瘫痪和夜间睡眠紊乱等为主要临床特征[1]，是一种慢性终身性睡眠疾患，严重影响患者的工作、学习和生活，甚至造成意外事故危及生命。国际睡眠障碍分类第三版(International Classification of Sleep Disorders，Third Edition ICSD-3)将发作性睡病分为1型(Type 1 Narcolepsy，NT1)和2型(Type 2 Narcolepsy，NT2)[2]。经典表型NT1的特征是不可抑制的思睡伴猝倒。由于下丘脑外侧区食欲素(Orexin，也称下丘脑分泌素，Hypocretin)神经元的严重缺失，脑脊液Orexin水平非常低或无法检测到。NT2的症状相对较轻，90%患者的脑脊液Orexin水平正常[3]。

1 发作性睡病发生肥胖的流行病学

发作性睡病患者中肥胖的发生比例较高，既往研究证实了NT1患者中肥胖的患病率高于一般人群，大约25%～74%的发作性睡病患者超重或肥胖[4]，多数患者在初次就诊时就伴随肥胖。肥胖的发生是一个值得关注的问题，因为会增加代谢紊乱(如高脂血症、高血压、血糖异常等)、睡眠呼吸暂停、心血管疾病和精神心理疾病等的风险，这些疾病和疾病危险因素反过来又增加发作性睡病的严重性。发作性睡病多于儿童和青春期发病，患儿日间思睡，影响学习成绩；疾病人群知晓率低，易被家长和老师误解，同时又伴随肥胖，导致患儿容易出现自卑、孤僻等一系列心理问题，严重危害身心健康。考虑到肥胖在发作性睡病患者中高发，同时对患者产生多重不利影响，因此应及时准确做出诊断，正确评估病情及共患病，及早开始治疗。 Poli等的研究表明NT1患者的体重指数(Body Mass Index，BMI)显著高于特发性失眠患者[5]，报道NT2患者发生肥胖的研究较少，但NT1患者的肥胖发生率高于NT2。改善发作性睡病EDS症状的一些治疗药物(如哌甲酯和羟丁酸钠)可导致体重减轻[6]，治疗发作性睡病的同时能够起到减重作用表明发作性睡病与肥胖可能存在共同的病理机制。因此，探讨发作性睡病伴发肥胖的机制，开展新的诊疗方法，在改善发作性睡病症状的同时，预防和治疗患者的体重增加具有重要的临床意义。

2 发作性睡病患者发生肥胖的可能机制

发作性睡病发生肥胖的病因尚不十分明确，众多机制参与发病过程。

2.1 食欲素

2.1.1 食欲素及其中枢分布 食欲素由两种神经肽，即Orexin-A(也称hypocretin-1)和Orexin-B(也称hypocretin-2)组成，它们均由前食欲素原裂解而来。Orexin通过G蛋白偶联神经肽Orexin受体(Orexin Receptor，OXR)发挥作用，包括对Orexin-A具有高亲和力的OX1R和对Orexin-A和B具有相同亲和力的OX2R[7]。Orexin的合成相对局限于下丘脑后外侧神经元，而OXR普遍存在，广泛作用于外周和中枢靶点，如脊髓神经节、垂体前叶、肾上腺髓质、整个中枢和外周自主神经系统，以及各种其他组织和细胞类型[8]。Orexin神经元支配多个促进觉醒和抑制REM睡眠的区域，包括基底前脑、结节乳头核、中脑导水管周围灰质和脑桥的蓝斑核等[9]。它们还支配着调节奖赏过程的区域，例如腹侧被盖区和伏隔核，以及牵涉进食和新陈代谢的许多脑部区域。反过来，Orexin神经元接收来自调节睡眠-觉醒状态、昼夜节律、奖赏处理和自主神经等大脑区域的传入信息[10]。

2.1.2 食欲素的功能 Orexin是一种多功能肽，在能量平衡的背景下协调睡眠和体力活动的中枢调节。在啮齿类动物和犬中，Orexin神经元在觉醒期间活跃，特别是在运动能力增强或动机行为(如觅食)期间。已证实Orexin-A的功能有：刺激饮水，增加呼吸驱动，刺激行为，调节疼痛，控制胃肠功能，调节血流动力学反应，调节奖励行为和成瘾，促进学习和记忆，增强唤醒能力，减少慢波睡眠等[11]。总之，Orexin系统在人体中发挥调控睡眠-觉醒状态、摄食、奖赏与成瘾、体温调节等多种作用。既往临床和动物研究表明Orexin水平变化与肥胖密切相关，但结果仍存在争议。

2.1.3 食欲素缺乏 发作性睡病是一种以Orexin神经元缺失为特征的睡眠障碍。一般认为NT1是由遗传、免疫、感染等共同作用导致Orexin神经元损伤引起的。相较于NT1，NT2与Orexin的研究相对较少。有学者认为NT2是介于NT1和特发性睡眠增多(Idiopathic Hypersomnia)之间的一种疾病[12]。也有人认为NT2和NT1是同一种疾病，只是神经元缺失的程度不同而已[13]。尽管NT2患者未检测到脑脊液Orexin水平降低，目前研究仍认为NT2患者的EDS是由于轻度Orexin神经元丢失或Orexin神经肽释放不足所致。高达60%的发作性睡病患者有猝倒[14]，Orexin神经元的不可逆缺失被认为是NT1患者猝倒发生和发展的关键。而大约10%的NT2患者也会发生猝倒[15]，这更可能与Orexin神经元损害有关。

2.1.4 食欲素与肥胖 既往研究表明Orexin神经元功能异常与肥胖的病理生理学相关。Perez等的研究表明肥胖的啮齿类动物下丘脑中Orexin水平下降，Orexin神经元活性和OXR表达模式决定了肥胖敏感性，通过给大鼠下丘脑外侧区注射Orexin-A治疗，可防止肥胖的发生[16]，此外，有研究报告了肥胖患者的血浆Orexin-A水平降低[17]，这些临床和动物研究均表明，Orexin缺乏与肥胖风险增加密切相关。而Orexin缺乏是发作性睡病病理生理学的核心。与脑脊液Orexin水平正常的发作性睡病患者相比，Orexin缺乏的患者更容易发生肥胖，而减轻体重可增加青少年的血浆Orexin水平[18]，提示NT1的Orexin减少与体重增加之间存在内在联系，肥胖可能参与了发作性睡病发生的病理过程。然而，发作性睡病中体重增加的具体原因和机制，单从Orexin神经元缺失这一角度解释并不全面。Orexin神经元缺失似乎足以解释发作性睡病的主要特征，如猝倒，但是当前疾病模型无法解释其他症状，如夜间睡眠不足、REM睡眠行为障碍(REM sleep behavior disorder，RBD)、肥胖等。NT1是一种下丘脑疾病，当Orexin系统发生功能障碍时，不仅影响睡眠-觉醒功能，还影响运动、精神、情绪、认知、代谢和自主神经功能等，因此，很难确定诸如体力活动水平、睡眠质量或Orexin水平等是肥胖发生的结果还是致病因素。

2.2 遗传因素

目前研究发现，发作性睡病的主要遗传风险因素是编码主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex，MHC)蛋白的基因(即人类白细胞抗原，Human Leukocyte Antigen，HLA基因)。NT1与紧密连锁位点DQB1*06：02和DQA1*01：02的HLA-Ⅱ类多态性高度相关。几乎所有发作性睡病和猝倒患者(82%～99%)均为DQB1*06：02携带者，而仅12%～38%的非发作性睡病个体携带该等位基因[19]。全基因组关联研究发现，TRAC的多态性与发作性睡病的易感性相关。有研究确定了发作性睡病与免疫相关基因多态性之间的相关性，包括P2RY11、CTSH和TNFSF4。此外，CPT1B和CHKB等几个基因也被报道与发作性睡病有关[20]。但除HLA-Ⅱ类基因外，基因多态性和其他基因对发作性睡病易感性中的影响相对较低。同样，超重和肥胖在一定程度上也受遗传因素影响。Marzuillo等的研究发现在肥胖儿童和青少年中HLA-G 14 bp ins/ins基因型与肥胖儿童人群的胰岛素抵抗有很强的相关性[21]。而Joshi 等的研究证实BMI增加对HLA-DQA1/DRB1和LPA有负性影响[22]。发作性睡病与肥胖患者有共同的基因型改变或关联，表明遗传因素可能对发作性睡病患者发生肥胖起作用。

2.3 自身免疫假说

发作性睡病可能存在自身免疫机制。无论是在最近的分子基础研究，还是基于其临床特征，发作性睡病都可能是一种自身免疫性疾病。2009～2010年甲型H1N1流感大流行期间和流感疫苗接种后，许多国家的发作性睡病发病率显著增加[23，24]，支持发作性睡病免疫介导的发病机制。有研究观察到发作性睡病与副肿瘤综合征和其他自身免疫性疾病(如多发性硬化)相关[25]，为发作性睡病的自身免疫机制提供了间接证据。发作性睡病患者中自身抗体检出率更高，包括抗各种神经元结构、神经递质和神经元特异性分子，如Neurexin-1和抗神经节苷脂抗体[26]，Saariaho等发现发作性睡病患者有较高的抗人神经节苷脂GM3抗体滴度[27]。但截止目前的研究均未能鉴定出针对Orexin神经元的特异性致病抗体，故有学者认为发作性睡病涉及的病理免疫过程难以检测到，是因为它仅限于大脑中非常小的区域或靶向低丰度的神经效应物。总之，发作性睡病很可能是一种自身免疫性疾病，但与其他中枢神经系统自身免疫性疾病相比，自身抗体在发作性睡病中发挥作用的明确证据仍然缺失，也没有发现发作性睡病患者血液或脑脊液中特定的免疫标志物；多种免疫疗法也没有发现有明确的疗效，为此，应进一步利用动物模型探索自身免疫攻击Orexin神经元的依据及其可能的机制，同时探索免疫治疗对发作性睡病的有效性。肥胖也会诱导炎症状态，既往研究表明感染与肥胖风险增加有关。Li等的研究证实，在控制遗传因素可能产生的混杂因素影响后，母亲孕期曾发生感染，包括细菌、病毒或其他病原体所致感染，与儿童肥胖风险增加相关[28]。Xu等的研究表明，在中国肥胖与幽门螺杆菌感染有关[29]。幽门螺杆菌感染可能是肥胖的危险因素之一，肥胖与感染、免疫功能受损之间存在双向关系，肥胖是感染的危险因素，而不同类型的感染也使患者肥胖危险增加。

2.4 代谢紊乱

既往研究表明，发作性睡病与代谢紊乱风险增加相关，二者的相关性得到了几种潜在机制的支持：首先，发作性睡病患者的肥胖患病率增加，其次，发作性睡病引起的代谢和进食行为改变增加代谢综合征和2型糖尿病等的风险。此外，在发作性睡病的基础及临床研究中发现了一些代谢相关激素水平的异常，尤其是有关瘦素(Leptin)的研究较多。Donjacour等人的研究发现发作性睡病患者的循环Leptin水平较正常对照组降低约50%[30]，表明Leptin降低在发作性睡病患者的肥胖发生发展中可能起到一定作用。Leptin与Orexin均在能量代谢调节中起着重要的作用。动物实验发现Leptin和Orexin有相互作用，可部分解释发作性睡病患者肥胖的发生机制。Medrano等在雄性小鼠中使用通路特异性逆行追踪、全细胞膜片钳记录，发现Leptin降低黑素浓缩激素(Melanin concentrating hormone，MCH)和Orexin神经元的兴奋性突触强度[31]。Goforth等证实在下丘脑外侧区，Leptin可能通过表达Leptin受体(Leptin receptor，LepRb)长亚型的神经降压素神经元间接抑制Orexin神经元[32]。最近一项研究讨论了下丘脑神经肽在3个动物模型中决定肥胖先天易感性的作用[33]，发现在啮齿类动物中，Leptin抵抗是发生肥胖的主要特征，这与大型哺乳动物(如绵羊)形成对比，后者对肥胖的易感性表现在MCH和/或Orexin途径内，该研究强调了物种差异导致体重增加易感性改变和肥胖倾向增加，Leptin、Orexin在肥胖中发挥的作用与物种有关。有研究基于共聚焦显微镜检测两种受体的大分子复合物的形成，发现Leptin和OXR可以在活的HEK-293T细胞中建立直接的蛋白质-蛋白质相互作用[34]。发作性睡病患者和肥胖患者中均存在Leptin水平降低，同时，Leptin与Orexin存在一定的协同作用，Leptin减少、Orexin缺乏和基础代谢率降低均可导致肥胖。因此，Leptin在发作性睡病伴随肥胖中的具体作用机制及临床意义有待深入研究。目前在发作性睡病患者中进行的有关基础代谢率变化的研究尚无定论，也尚未在发作性睡病模型中研究Leptin与Orexin的相互作用，了解代谢紊乱与发作性睡病之间的双向关系及其共同的病理生理机制可以协助我们设计个体化诊疗方案。

2.5 其他可能机制

除食欲素缺乏、遗传因素、免疫机制和代谢紊乱外，发作性睡病患者的肥胖还可能受其他因素影响。

2.5.1 共递质的影响 Orexin神经元除Orexin肽外还产生其他神经递质，尚不清楚这些共递质的缺失是否会导致发作性睡病的症状。Orexin神经元产生谷氨酸、调节神经元活性的正五聚蛋白和内源性阿片类强啡肽。谷氨酸由Orexin神经元释放，其作用可能与Orexin的兴奋作用协同。Hsiao等认为谷氨酸多态性可能增加肥胖的风险[35]。正五聚蛋白在Orexin系统中的作用仍未确定，但它可能增强突触后神经元对谷氨酸的反应。Orexin神经元也可能共同释放强啡肽，有研究表明神经肽Y和强啡肽双重缺失导致小鼠反常肥胖，说明强啡肽对肥胖具有调节作用[36]。在小鼠中，Orexin和强啡肽对一些神经元具有协同作用，缺乏Orexin神经元的小鼠比单纯缺乏Orexin肽的小鼠表现出更接近人类NT1的表型；同时，Orexin神经元缺失的小鼠肥胖更显著，这可能是由于共表达的信号分子也缺失所致。目前尚不清楚这些共递质失调的程度，以及共递质失调是发作性睡病的原发性还是继发性效应，因此需要充分研究NT1中Orexin神经元丢失对这些共递质的影响及其与肥胖的关系。

2.5.2 内分泌系统功能失调 睡眠和内分泌系统的功能之间存在复杂的相互作用。内分泌系统受睡眠的稳态驱动或昼夜节律系统的功能调节，睡眠时间和质量的变化也对内分泌系统产生影响。儿童发作性睡病中约有1/6出现发育早熟[37]，表明内分泌系统功能失调可能参与发作性睡病的发病。而肥胖也参与了发育早熟的发生，Heras等的研究发现肥胖引起雌性大鼠青春期提前和下丘脑神经酰胺含量增加，而神经酰胺合成的药理学激活模拟了肥胖引起的青春期提前。相反，神经酰胺从头合成的中枢阻断延缓了青春期[38]。表明脑神经酰胺参与了雌性大鼠青春期的控制，并有助于其在大鼠肥胖发生中的改变。Poli等在NT1和肥胖患者中进行了青春期分期、BMI和内分泌系统生化指标的系统评估，患者接受临床问诊、多导睡眠监测、脑脊液Orexin-A测量和HLA分型，评价了身高、体重、动脉血压和Tanner青春期分期，同时测定了下丘脑-垂体-性腺轴激素的血浆浓度。发现与肥胖对照组(1.9%)相比，NT1儿童表现出较高的性早熟发生率(17%)，还存在青春期发育加速的孤立体征(包括初潮、阴毛生长、骨龄提前)(41%)[39]。发育早熟可通过首次猝倒症状发作时年龄较小预测，但不能通过超重或肥胖预测，表明发作性睡病患者的发育早熟不仅仅是由肥胖引起，还有其他机制参与其中，必须考虑内分泌系统功能异常很可能参与了发作性睡病的儿童的发病机制及发作性睡病伴肥胖的发生发展过程。

2.5.3 体力活动减少 缺乏锻炼、体力活动减少增加超重或肥胖的发病机率。Reading等人认为猝倒是发作性睡病患者最致残的症状，可能严重限制患者的日常生活活动[14]，与无猝倒的患者相比，猝倒患者报告日常活动的限制更大，因此体力活动减少可能也是发作性睡病患者肥胖发生的原因之一。但Bornstein等对NT1、NT2和特发性睡眠增多患者进行了体力活动和能量消耗的活动进行测量，未发现NT1超重患者的体力活动量或总能量消耗有差异[40]，该研究认为NT1患者的肥胖不太可能是由于体力活动减少所致，尚有待进一步研究发作性睡病患者体力活动与肥胖的关系，但无论如何，应鼓励患者通过改变生活方式积极预防体重增加。

发作性睡病患者发生肥胖的机制目前尚未完全阐明。难以确定是摄食行为的改变还是能量稳态的变化，亦或是其他原因。如何将发作性睡病与肥胖联系起来，除使用动物模型研究外，目前人体研究主要依赖于测定血液或脑脊液中激素水平、检测代谢相关生化指标及评估肥胖相关疾病等。

3 总结与展望

发作性睡病是一种罕见病，其具体发病机制不甚清楚，发作性睡病与肥胖关联的相关机制目前也尚未完全阐明。假设患者体重增加是由发作性睡病本身的病理生理学(如Orexin缺失)引起的，Orexin相关治疗可为治疗发作性睡病的肥胖，改善症状和预后起到关键作用，如Orexin的替代、补充、基因治疗及OXR激动剂的使用都是值得尝试的治疗方案。然而，单从Orexin缺失这一角度并不能完全阐释发作性睡病患者体重增加的具体原因，因Orexin缺失不足以解释发作性睡病的全部特征。代谢紊乱、共递质水平改变、内分泌失调、体力活动减少等均是解释发作性睡病患者体重增加的因素。因此，未来需要对发作性睡病伴随肥胖症状模型进行深入的研究，以便开发出更有效的个体化治疗方案，从而应对发作性睡病患者肥胖症的增加。