睡眠呼吸障碍与缺血性卒中的研究进展

付 聪综述，于 欢，3审校

睡眠及睡眠障碍是众多医学领域交叉融合的新兴学科，其与神经系统疾病的相互影响在近些年受到广泛关注。除了将睡眠作为评估生活质量的一部分，神经科医生及研究者们逐渐关注到未经治疗的睡眠障碍，不仅会影响神经系统疾病的病程演变和疾病预后，亦可能涉及危险因素和病理机制，同时部分睡眠疾病也可作为鉴别诊断依据，甚至预示了数年后帕金森病、路易体痴呆及多系统萎缩等突触核蛋白病的发生。

缺血性卒中(ischemic stroke，IS)约占脑卒中的70%，具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点，近年呈现出年轻化趋势。与IS相关的危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等，也是危害公众健康的常见慢性疾病。因此，加强IS慢病管理、优化防治策略，是具有重要临床价值的。

睡眠障碍(sleep-wake disturbances，SWDs)与IS的关联错综复杂。目前已有研究显示，睡眠呼吸障碍、睡眠时长、失眠症、日间过度思睡、不宁腿综合征/周期性肢体运动障碍、昼夜节律紊乱均能增加IS发生风险[1]。除睡眠呼吸障碍(sleep related breathing disorders，SRBDs)的研究常采用便携式或标准1型多导睡眠监测(Polysomnography，PSG)，其他SWDs研究多选择主观睡眠量表进行睡眠质量或睡眠障碍的评估。考虑到未经PSG筛查很难排除其他睡眠疾病的干扰，特别是SRBDs临床隐匿且异质性大，常与多种睡眠疾病共存，因此本次研究综述仅围绕SRBDs与IS的关系展开讨论。

1 睡眠呼吸障碍早于缺血性卒中

根据美国睡眠医学会发布的《国际睡眠障碍分类》(第三版)，SRBDs主要包括阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea，CSA)、睡眠相关低通气综合征和睡眠相关低氧血症。OSA是其中最常见的疾病类型，以呼吸暂停-低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)≥5为阈值，全球预计有9.36亿30～69岁的成年人患有OSA，中国患病人数最多，其次是美国、巴西和印度[2]。男性、高龄、肥胖、绝经后女性中的OSA患病率显著上升[3，4]。CSA、睡眠相关低通气综合征和睡眠相关低氧血症，在普通人群中发病率低，多继发于其他躯体疾病或神经系统疾病，如心力衰竭、肥胖症、肺部实质性病变和神经肌肉疾病等。因此，观察SRBDs发生IS风险的研究多集中在OSA，其余疾病极少见。

1.1 未经治疗的OSA可增加IS发生风险 多项大型流行病学调查显示，未经治疗的OSA可增加包括IS在内的心血管(cardiovascular，CV)事件发生风险。Redline团队[5]纳入5422例无卒中史的受试者，校正混杂因素后，AHI最高四分位数组的男性发生IS的比例显著高于AHI处于最低四分位数组(校正后HR 2.86，95%CI1.10～7.39)。需要指出的是，最低四分位数组受试者AHI指数<5次/h。基于有限的研究证据，美国胸科学会官方声明[6]，轻度OSA可能不会增加普通人群及睡眠中心患者发生卒中的风险，但对于既往存在冠心病的患者，轻度OSA可能与卒中事件的增加有关。Zapater A等[7]采用潜在类别分析进行了非监督聚类统计，针对CV相关的12个危险因素分层分析，发现OSA对CV事件的影响取决于既往有无发生过急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)和心脏疾病，在既往未发生ACS和心脏疾病的人群，OSA会增加CV事件发生风险(HR 1.64，95%CI1.14～2.36)。不同的是，Aurora RN团队[8]发现快速眼动睡眠期(rapid eye movement，REM)OSA对CV终点事件的影响显著存在于既往有心脏疾病的人群中，提示不同睡眠期的呼吸暂停对健康结局的影响存在差异。但后两项研究均未单独报告卒中的具体数据。

此外，不同年龄层及性别对结局指标的影响愈发受到重视。台湾一项研究显示[9]，经PSG确诊的29，961例OSA患者中，男性卒中发病率为52/10，000人年，女性62/10，000人年；在119，844例无OSA人群中，男性卒中发病率为41/10，000人年，女性为37/10，000人年，提示女性发生卒中的风险高于男性。再进一步根据年龄分层，女性受试者中，除了≥65岁组别中OSA对卒中无明显影响(HR：1.02，95%CI0.78～1.33)，20～35岁、36～50岁及51～65岁亚组OSA发生卒中的风险比对照组均有显著增加(HR 20～35岁：4.90，95%CI1.93～12.40；HR 36～50岁：1.64，95%CI1.01～2.65；HR 51～65岁：1.38，95%CI1.01～1.89)，提示女性发生卒中的风险随年龄增大而降低。2020年欧洲神经病学会/呼吸学会/睡眠和卒中学会共同发布的临床实践声明[1]中提到，严重OSA会增加卒中发生风险近1倍，尤其在青中年患者中，但性别间无明显差异。

受到OSA严重程度、基础疾病、随访时间等多种因素的影响，虽然各研究团队结果存在一定差异，但总体而言，OSA发生IS的风险显著升高。

上述研究均采用AHI指标作为IS发生风险的预测因子，但结果并不理想，因此挖掘更具特异性和准确性的预测因子或是标志物是研究者们目前面临的挑战。Trzepizur等[10]基于人群队列观察没有明显CV事件的新确诊OSA患者，是否可通过临床症状和缺氧负荷(定义为呼吸事件相关血氧下降曲线的总面积)预测主要不良CV事件(major adverse CV events，MACE)发生风险。经Cox比例风险模型评估，症状四分类(轻微症状/睡眠受扰/日间过度困倦/中度困倦)并不能预测MACE，缺氧负荷和整夜血氧低于90%的时间是MACE唯一的预测因子(HR 1.21，95%CI1.07～1.38；HR 1.34，95%CI1.16～1.55)，在调整混杂因素后，仅缺氧负荷与CV事件和全因死亡率相关。与之相反，Mazzotti等[11]发现，症状分类可以预测CV事件的发生风险，其中日间过度困倦组别较其他三组相比，新发心血管疾病、冠心病、心衰的风险明显上升，但新发卒中和心血管死亡风险与其他组别相似，甚至睡眠受扰组新发和复发卒中的风险有明显下降(日间过度思睡组vs睡眠受扰组：HR 4.33，95%CI1.19～15.7；中度困倦组vs睡眠受扰组：HR 5.22，95%CI1.67～16.4；睡眠受扰组vs轻微症状组：HR 0.26，95%CI0.08～0.81)。除了症状分类和夜间缺氧指标，自主神经功能的变化也可能与CV事件发生风险相关。Azarbarzin等[12]基于脉搏对呼吸事件的反应(记为ΔHR)，将中重度OSA患者进行分类，ΔHR与非致死性CV(包括心肌梗死、心力衰竭、卒中)、CV死亡、全因死亡均呈“U”型曲线，即ΔHR偏低或偏高，都会增加CV事件和全因死亡风险。虽然部分研究并未单独分析IS发生风险，但上述潜在的预测因子为今后研究提供了思路。

1.2 OSA治疗对IS的获益尚不明确 持续气道正压通气治疗(continuous positive airway pressure，CPAP)是国际公认的OSA一线治疗手段。有效的CPAP治疗不仅可以消除睡眠期间发生的呼吸事件、恢复睡眠结构及连续性，亦能提高日间清醒程度，改善认知功能和情绪。CPAP治疗或其他治疗方法能否降低IS发生风险，受限于有限的研究数量和较低级别的研究证据，目前尚无法得出肯定结论。

Khan等[13]纳入了7项RCT研究，其中6项研究采用CPAP治疗对比无治疗措施，仅1项研究采用了CPAP治疗对比补充氧疗方案。结果显示，当CPAP治疗依从性的平均值在3.5 h/夜时，治疗并未减少MACE发生风险，当CPAP治疗依从性超过4 h/夜时，CPAP可显著降低MACE发生率，特别是卒中事件。这一结论恰好与Guo团队[14]和Kim团队[15]的meta分析结果相悖，后两者均发现CPAP治疗对CV事件及卒中发生率的影响无统计学意义。可能的原因包括：纳入的研究多为观察性队列研究，总体而言CPAP治疗依从性远未达标；部分研究评价的是CPAP对MACE的总体影响，未单独进行卒中结局的观察；研究纳入受试者标准并不统一，部分研究并未标明入组人群是否既往发生过CV事件。有两项RCT研究针对的是无日间思睡且不存在明确心脑血管疾病的OSA患者，研究结果均显示CPAP治疗缺乏获益[16，17]。

目前较少有高质量的RCT研究直接评估CPAP治疗或其他治疗方法对卒中发病率的影响，主要原因在于治疗获益在短期随访中难以显现，而拉长研究周期极易导致受试者脱落以及CPAP治疗依从性的显著下降。鉴于血压升高是IS明确的危险因素，纠正OSA已被证实可显著降低收缩压和舒张压[18]，因此OSA治疗能否降低IS发病率，值得进一步研究。

1.3 关联OSA与IS的潜在病理机制 OSA会导致一系列急性/慢性血流动力学变化[19]、分子异常表达[20]，这些改变与IS病理机制有重合之处。其次，也有部分学者支持OSA可通过加重IS危险因素继而促进IS发生风险的假说，其理论基础源于多项临床研究发现，OSA人群中发生房颤、高血压、糖尿病的比例明显升高。

1.3.1 血流动力学改变 随着呼吸暂停-呼吸恢复的循环往复，收缩压和舒张压出现较大波动。脑血管受血压波动的影响远远超过了其本身可承受的调节范围，故破坏了原有的稳态条件。同时，呼吸暂停出现的低氧血症和高碳酸血症具有扩张脑血管的效应，可造成血管受剪切力影响，并叠加作用于收缩压/舒张压波动引起的血管拉伸损伤，进一步破坏血流动力学的稳定性[21]。随着化学驱动力的累积(低氧血症和高碳酸血症)或达到觉醒阈值，呼吸暂停结束、上气道开放，循环增益的升高会导致呼吸暂停向呼吸恢复过渡时出现过度通气，二氧化碳分压骤然下降导致低碳酸血症，继而出现脑血管收缩。

此外，呼吸暂停过程中常出现心动过缓，这是副交感神经占据优势的表现，心输出量相应减少，胸腔负压加大了对心输出量的负面影响，造成左心室后负荷增加[22]，最终出现脑血流速度的降低[23]。脑血流速度的反复下降会促使血流动力学储备不足的患者发生缺血性改变(如存在颅内动脉狭窄或已发生IS的患者)[24，25]，特别是在终末动脉分布区，出现脑白质髓鞘不可逆的损害[26]，对应影像学的脑白质高信号表现[27]。

1.3.2 分子异常表达 OSA伴随的间断性缺氧、睡眠破碎化，可导致交感神经激活，促进氧化应激和炎症介质的释放，随着白细胞与内皮细胞的附着及迁移，粘附分子表达增加，在此过程中也促进了凝血因子(Ⅶ因子、Ⅻ因子和纤维蛋白原)释放、血小板活化和红细胞增多[28]。除了诱导血栓形成外，OSA缺氧-复氧过程可诱导活性氧(reactive oxygen species，ROS)形成，通过激活多种转录因子、增加氧化还原敏感基因的表达，促使血管活性物质和炎性蛋白产生，激活炎症级联反应。活化的白细胞和血小板产生更多的 ROS 粘附分子和促炎细胞因子，加剧了这种氧化/炎症循环并促进内皮功能障碍[28]。上述改变涉及高凝状态和血管内皮功能障碍，两者均是动脉粥样硬化和卒中的重要病理机制。

2 缺血性卒中早于睡眠呼吸障碍

2.1 IS发生后SRBDs的患病率以及随时间的变化趋势 相比于未发生IS事件的人群，IS患者中SRBDs的患病率存在两方面特点。首先，IS事件发生后，SRBDs患病率明显增加[29，30]。以AHI≥5、≥15、≥30为阈值，急性期SRBDs患病率分别为66.8%、50.3%和31.6%(95%CIs分别为63.8～69.7，41.9～58.7和24.9～39.1)。随着急性期-亚急性期-恢复期的时间推移，恢复期中重度OSA比例较急性期有所下降。基于相同AHI分层方法，恢复期SRBDs患病率分别为66.2%、33.1%和25.1%(95%CIs分别为58.6～73.1，24.8～42.6和10.9～47.6)。目前尚无法明确中重度SRBDs 患病率下降的原因，但可能与脑结构性损伤和呼吸功能的恢复、仰卧位时间的缩短、卒中相关并发症的减少、镇静安眠类药物的减停有关。IS发生后SRBDs患病率的增加，一部分考虑与未筛除既往存在SRBDs的受试者有关；另一方面，越来越多的研究证据表明，IS可能通过多种因素促进SRBDs的发生[29]，例如脑干呼吸中枢损害、舌下神经功能障碍、上呼吸道协调功能下降、偏瘫侧自主胸廓运动减少、仰卧位时间延长。

其次，IS事件发生后，尽管OSA占据主导地位，但CSA患病率也有明显上升，特别是在急性期，约26%～50%的患者出现CSA伴陈-施呼吸。可引起CSA的病变多发生在延髓(如延髓外侧综合征)、幕下病变和双侧半球病变[31]。对于使用阿片类药物镇痛的患者，亦容易引起CSA的发生。虽然多个部位的中枢神经系统损害可引起OSA和(或)CSA，但SRBDs类型对卒中的定位并无辅助诊断作用[1]。

2.2 SRBDs对IS功能恢复/事件再发的影响 Birkbak J团队[32]发表的荟萃分析显示，SRBDs会增加卒中再发和全因死亡率，但研究并未报道对神经系统功能的影响。近期研究显示，SRBDs与死亡率之间不存在独立关联[33～35]，但部分研究基于改良Rankin量表评分、Barthel指数和早期神经系统恶化症状，发现SRBDs与功能恢复较差有关[34，36，37]。

2.3 SRBDs干预对IS预后的影响 IS事件发生的30 d内，使用CPAP治疗可显著改善患者短期神经功能障碍，但对于CV复发率和死亡率无明显作用[38]。仅一项RCT研究显示，IS发生早期纠正OSA，可推迟CV事件再次发生的时间(14.9 m vs 7.9 m)，但2 y后两组再发CV事件的风险相当[39]。可见，IS早期使用CPAP虽未能在生存率和生活质量方面起到积极作用，但可一定程度上加速神经功能的恢复，延迟CV事件再发。

对于既往有心血管疾病史的OSA患者，CPAP治疗能否降低CV再发风险，仍有争议。睡眠呼吸暂停心血管终点事件的研究(Sleep Apnea cardioVascular Endpoints，SAVE)[40]是探讨CPAP对MACE结局影响的规模最大的多中心随机临床试验之一。2717例已确定存在心血管疾病的中重度OSA患者，被随机分配至CPAP治疗组和常规治疗组。尽管CPAP治疗组的AHI指数从29次/h下降至3.7次/h，心脑血管事件发生率有所下降，但获益并无统计学意义。该研究的部分设计和研究结果，限制了结论推断的可靠性和普遍适用性：①CPAP依从性低，呼吸机平均使用情况为3.3 h/晚，严重削弱了治疗对结局的影响；②研究排除了存在日间思睡的患者；③采用的是简易血氧测定而非PSG监测，会遗漏以低通气呼吸事件为主的OSA患者，降低治疗后AHI指数的可靠性。

综上，虽然目前没有足够的证据表明，CPAP治疗可以降低卒中或MACE再发风险，但CPAP治疗对IS患者是有临床获益的，包括加快神经功能恢复、改善思睡和抑郁症状。至于何时启动OSA评估及治疗，如何将OSA纳入IS的综合管理策略中，仍有待进一步探索。

3 总结及展望

虽然大量的研究支持OSA是IS的独立危险因素，但无明确证据证明治疗可以降低IS首发/再发风险，特别对于轻度OSA患者，尤为值得关注。未来的研究应通过引入新技术、扩大研究队列、优化结局指标，以获得更加细化的OSA表型特征，发掘可用于预测IS发生风险的生物标志物。其次，应开展高质量、标准化的RCT研究，以明确最有可能从治疗中获益的人群以及治疗开始的最佳时间。