Th17、白细胞介素17A对慢性阻塞性肺疾病影响的研究进展▲

谭建梅 王红嫚 罗 俊 李有霞 冯玉琦

[1 遵义医科大学第五附属(珠海)医院呼吸与危重症医学科，广东省珠海市 519100；2 四川省内江市第二人民医院呼吸与危重症医学科，四川省内江市 641199]

【提要】 慢性阻塞性肺疾病是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，通常是由香烟、空气污染和有毒有害颗粒造成气道和肺实质发生慢性炎症，进而引起持续的呼吸道症状和气流受限。该病具有极高的患病率、致死率和致残率，但目前仍未能发现有效预防及阻止疾病进展的干预措施，其原因主要是由于慢性阻塞性肺疾病的病因较为复杂，且其炎症机制至今尚未完全阐明。Th17分泌的白细胞介素(IL)-17A、IL-22除可以清除细胞外的细菌和真菌以发挥保护作用外，在多种人类疾病中还发挥致病作用。近年的研究表明，Th17在慢性阻塞性肺疾病的病理机制中占有重要地位。本文就Th17及IL-17A在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的潜在作用进行综述。

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续且不可逆转的气流受限为特征，有着极高的患病率、致死率和致残率[1-2]。多种炎性细胞参与的肺部及全身性炎症是其重要的病理机制之一，主要环节包括巨噬细胞/中性粒细胞/T淋巴细胞介导炎症反应活化，最终导致小气道狭窄、肺泡壁破坏、黏液高分泌等病理变化[3]。炎症机制的研究有助于指导慢性阻塞性肺疾病的诊断和治疗。根据人类Th可抵御不同类别病原体的能力，可将其分为Th1、Th2、Th17等多个细胞亚群，而清除的病原体类别又取决于其分泌物的细胞因子[4]。其中，由Th17分泌的白细胞介素(interleukin，IL)-17A、IL-22等除了可以清除细胞外的细菌和真菌发挥保护作用，还可以诱发多种人类疾病[5-6]。近年的研究表明，Th17及IL-17A在慢性阻塞性肺疾病病理机制中占有重要地位。本文就Th17及IL-17A在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用进行综述。

1 慢性阻塞性肺疾病与炎症反应

慢性阻塞性肺疾病的病理生理基础是患者长期接触香烟等吸入性刺激物后，呼吸道的炎症细胞被激活，这些活化细胞释放的炎性细胞因子和肺部微环境中的化学引诱物共同诱导肺部发生慢性炎症反应，募集炎症细胞聚集，包括单核细胞和中性粒细胞[7]。肺部的这些病理生理改变最终导致气道结构改变和阻塞、肺气肿、组织破坏和黏液分泌过多。慢性阻塞性肺疾病周期性的气道症状加重被称为慢性阻塞性肺疾病急性加重期，作为慢性阻塞性肺疾病进展中的一个重要阶段，疾病的加重期进行性地降低了患者的肺功能和生存期并提高了住院率[8]。肺部及全身性炎症和促炎-抗炎反应失衡学说是慢性阻塞性肺疾病的重要发病机制之一，主要表现为促炎反应增强、抑炎反应不足和免疫紊乱，慢性阻塞性肺疾病的动态进程和严重程度高度依赖于抗原的暴露、患者的易感性和免疫反应的类型[7,9]。因此，控制气道炎症是控制慢性阻塞性肺疾病疾病进展的关键。虽然关于慢性阻塞性肺疾病的研究报告非常多，相关指南也在持续更新，但预防疾病及阻止疾病进展的干预措施目前尚未确定[8]，其原因主要是慢性阻塞性肺疾病的炎症分子机制至今尚未完全阐明。慢性阻塞性肺疾病全球倡议组织近年提出慢性阻塞性肺疾病的个体化治疗策略[10]，建议进一步研究慢性阻塞性肺疾病的分子机制，明确分子途径，以期识别不同临床表型，优化药物选择方案。

适应性免疫反应参与了慢性阻塞性肺疾病的免疫紊乱，主要包括T细胞介导的炎症反应，尤其是CD4+T淋巴细胞功能异常。大量研究表明，具有高Th2细胞因子应答的慢性阻塞性肺疾病患者的嗜酸性粒细胞计数升高，支气管扩张剂应答增加，对吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid,ICS)治疗的应答提高[11]，对靶向细胞因子IL-5的单克隆抗体的临床反应也增强[12]。这些研究揭示了慢性阻塞性肺疾病中分子表型的研究前景，但除高Th2细胞因子外的慢性阻塞性肺疾病炎症反应类型还需进一步研究。

2 Th17的概述

Th17是近年发现的一种不同于Th1、Th2的新型效应性CD4+T淋巴细胞亚群[11]，其分泌的IL-17A、IL-22除可以保护细胞免受细菌和真菌的破坏外，还参与了人类多种疾病的发病过程[12]。如IL-17A可引起严重的嗜中性粒细胞反应，以及类风湿关节炎、炎症性肠病和牛皮癣等慢性炎症反应性疾病，目前被认为主要由Th17细胞因子驱动[13]。当免疫失调时，Th17的可塑性更强，易于分化为更具致病性的Th1类细胞[14]。

Th17的分化发育是指初始T淋巴细胞Th0被病原体激活为抗原呈递细胞后，被T淋巴细胞受体进一步激活活化。初始T淋巴细胞CD4+或CD8+来源于造血干细胞，在胸腺中分化发育和成熟，在它们成为效应T淋巴细胞之前需要经过抗原呈递细胞的活化，这包括3个过程：第一个过程是T淋巴细胞受体与主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)相互作用；第二个过程主要是CD28与抗原呈递细胞表面B7分子(CD80/86)相互作用，其净效应是刺激T淋巴细胞增殖和分化；而第三个过程决定了T淋巴细胞的类型，特别是在CD4+T淋巴细胞的发育与成熟过程中还受到多种细胞因子的调节，IL-6和转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)是启动CD4+T淋巴细胞初始分化为Th17的主要细胞因子，IL-6和TGF-β还可通过Janus 激酶/信号传导和转录激活因子通路诱导IL-21的表达，进而使IL-17A、IL23受体(interleukin 23 receptor，IL-23R)、维A酸相关孤儿受体γt扩增，使Th17表型趋于稳定[15]。

3 Th17在慢性阻塞性肺疾病发病中的潜在作用

Th17在多种细胞因子诱导下能够分泌大量的IL-17A，在戒烟后或解除其他暴露因素后IL-17A的分泌仍持续增加并引起中性粒细胞性慢性炎症，从而导致进行性气道阻塞和肺气肿[16]。但机体内IL-17A的表达水平还不足以明确Th17的致病性，已有学者发现Th17显示出较高的可塑性，其在炎性环境下可转换成的Th17/Th1双阳细胞[17]。最新研究表明，Th17的分化表型是可逆的，并且给予足够的刺激后可以获得不同的效应表型特征[18-20]。特别是处于抗原刺激持续存在的慢性炎症状态下，Th17可以分别向更具致病性的Th17/Th1或Th17/Th2表型分化，产生γ干扰素、免疫转录因子等[21-23]。Xu等[19]的研究显示，Th17/Th1细胞的转化与慢性阻塞性肺疾病的全身性炎症有关。另外，正常情况下介导促炎反应的Th17 和介导免疫耐受的调节性T淋巴细胞(T regulatory lymphocyte,Treg)处于一种平衡的状态，当IL-17A 过量表达后可导致过度炎症反应而引起疾病。慢性阻塞性肺疾病的动态进程和严重程度与抗原的暴露、患者的易感性和免疫反应的类型，以及肺部免疫系统的改变、发展和预后均密切相关。研究表明，慢性阻塞性肺疾病患者Treg细胞因子和Th17细胞因子之间的平衡受损[24]。因此，Th17在慢性阻塞性肺疾病中的作用受到广泛关注，研究Th17在慢性阻塞性肺疾病发病中的潜在作用或可为Th17成为治疗慢性阻塞性肺疾病的新靶点提供依据。

4 IL-17A的概述

IL-17A可以刺激多种促炎性介质表达和释放，因此最初被认为是促炎性细胞因子[25]。随着研究的深入，学者们发现IL-17A参与了不同的生理过程，具有抗感染和促炎双重特征。在抗感染方面，当机体存在感染风险时，IL-17A可诱导介导防御反应的IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等促炎症因子的释放，促进白细胞增殖，并刺激粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)和趋化因子生成来调节中性粒细胞；诱导和招募淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞，加剧机体炎症反应，促进机体修复[26]，对机体具有一定的保护作用[27]。在促炎方面，当机体处于病理性炎症反应时，IL-17A可诱导多种炎症因子和趋化因子的表达，促进免疫细胞的募集，使黏膜组织破坏，促进疾病发展[27]。在慢性阻塞性肺疾病的急性发作和慢性进展过程中，IL-17A的抗感染作用可以降低患者的感染风险，戒烟后或解除其他暴露因素后，IL-17A的持续分泌会引起中性粒细胞性慢性炎症，导致进行性气道阻塞和肺气肿[16]。

5 IL-17A与慢性阻塞性肺疾病

临床研究显示，慢性阻塞性肺疾病患者外周血IL-17A水平升高，随着慢性阻塞性肺疾病病情的加重，IL-17A水平升高[28-29]，且外周血IL-17A水平与第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second,FEV1)呈负相关[28,30]。尽管IL-17A是Th17分泌的特征性细胞因子，但其来源并不局限于该细胞，肺组织的各种固有免疫及适应性免疫细胞，如γδT淋巴细胞、自然杀伤细胞(natural killer T cell,NKT)、记忆性CD8+T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞等均可分泌IL-17A[31]。慢性阻塞性肺疾病患者肺部的慢性炎症以中性粒细胞浸润为特征，IL-17A可以促进中性粒细胞相关炎症，这可能是慢性阻塞性肺疾病重要的病理生理学机制之一。但目前IL-17A在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用尚未明确，相关研究结果多来源于动物实验，而由于慢性阻塞性肺疾病发病的复杂性，建立标准化且符合临床慢性阻塞性肺疾病特征的动物模型有一定的难度。目前有关慢性阻塞性肺疾病动物模型的构建方法的研究较多，这些研究通过将动物暴露于香烟烟雾中构建慢性阻塞性肺疾病模型以阐述该病的病因，并概括了慢性阻塞性肺疾病的组织病理学特征，为该病的治疗研究提供可靠依据[32]。如Beckett 等[33]采用香烟烟雾诱导建立小鼠肺气肿模型，结果显示建模后小鼠表现出气道黏液高分泌和气道重塑，以及糖皮质激素抵抗的气道炎症组织病理学特征，同时伴有肺功能下降，这与慢性阻塞性肺疾病患者的组织病理学及临床症状较为相似；相关因子检测结果提示，小鼠模型的IL-17A水平升高，IL-17A可能参与了慢性阻塞性肺疾病相关的病理生理学过程。

5.1 IL-17A与肺气肿 Voss等[34]采用香烟烟雾诱导野生型小鼠肺气肿模型，建模后小鼠肺组织IL-17A水平升高，而IL-17A缺陷型小鼠给予香烟烟雾诱导后并未出现肺气肿。弹性蛋白是一种重要的基质蛋白，它在一定程度上可以保持肺结构的完整性和弹性，蛋白酶在气道、肺实质内表达增加、活性增强，可导致肺内蛋白溶解，使气道、肺实质遭到破坏，从而引起小气道阻塞和肺气肿。有研究报告，野生型小鼠经弹性蛋白酶诱导后，其肺组织出现肺气肿，且肺组织IL-17A表达水平及Th17细胞数量增加；而IL-17A缺陷型小鼠经弹性蛋白酶诱导后并未出现肺气肿[35]。这说明香烟烟雾或弹性蛋白酶诱导的肺气肿与IL-17A有一定关系。还有研究发现，IL-17A可加重呼吸道合胞病毒感染后香烟烟雾引起的肺气肿[36]，其机制可能是IL-17A使基质金属蛋白酶的表达增加，导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，从而诱发肺气肿。

5.2 IL-17A与细菌定植 细菌定植是其感染机体的第一步。有学者在肺炎克雷伯杆菌定植的慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中发现，IL-17A 募集中性粒细胞的过程是避免细菌定植的关键[37]。另外，IL-17A和IL-22以协同方式诱导上皮细胞产生抗菌肽(如防御素等)[12]，从而清除细胞外细菌，起到保护宿主的作用。在金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌定植的小鼠模型中也观察到IL-17A具有类似的抗感染作用[38-39]。Jaeger等[40]研究发现，小鼠共生菌在呼吸道(鼻腔、气管、肺部)定植后可引起Th17反应，进而使分泌型抗菌肽的水平增加，缓解肺部炎症。Wang等[41]对510例慢性阻塞性肺疾病患者的1 706份痰样本进行微生物组分析，并根据患者呼吸道微生物的情况将患者分为两个亚组，发现嗜血杆菌占优势的患者其IL-1β和TNF-α水平升高，且水平相对稳定；而微生物组成较为平衡的患者的痰液和血清IL-17A水平升高，且呈随时间变化的趋势。上述研究结果提示，IL-17A与细菌定植存在一定关系，两者可相互影响。

5.3 IL-17 A与肺部炎症 IL-17A在清除细菌发挥抗感染作用的同时，也具有促炎作用。Roos等[42]在不可分型流感嗜血杆菌(nontypeableHaemophilusinfluenzae,NTHi)感染引起的慢性阻塞性肺疾病小鼠模型中发现，IL-17A可以促进趋化因子1、趋化因子5的表达,引起中性粒细胞募集，加重气道炎症反应，加速病情恶化，从而使疾病进展到急性加重期。类似的研究发现，IL-17A 的分泌完全依赖于NTHi的暴露，低剂量的NTHi可增强巨噬细胞主导的炎症反应，而高剂量的NTHi可诱导中性粒细胞主导的炎症反应[43]。合并NTHi感染的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的IL-17A水平升高可能反映潜在的疾病类型，靶向慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的IL-17信号传导或许可以预防疾病的进展[42]。

5.4 IL-17A在淋巴滤泡新生中的作用 淋巴滤泡源于淋巴组织新生，属于异位淋巴组织，又称为三级淋巴滤泡[44]。在气道、肺血管或肺泡实质周围的肺组织中存在由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成的三级淋巴滤泡是慢性阻塞性肺疾病的一个特征之一[45]。Hogg[46]发现，慢性阻塞性肺疾病患者小气道和肺实质中存在主要由B淋巴细胞组成的淋巴滤泡，且淋巴滤泡的数量与肺功能相关，重度和极重度患者肺组织淋巴滤泡增多。有研究显示，香烟烟雾或微生物刺激可造成气道和肺实质的大量淋巴细胞浸润团形成，进而聚集形成三级淋巴滤泡，而IL-17A参与了香烟烟雾诱导的淋巴滤泡形成过程[47]。值得注意的是，慢性阻塞性肺疾病患者肺功能下降除与淋巴滤泡的数量相关外，还与肺组织中IL-17A的表达水平有关[42]。有学者在小鼠模型中观察到，淋巴滤泡对微生物刺激的反应主要是通过IL-17A刺激气道上皮细胞产生趋化因子，进而募集淋巴滤泡中的B淋巴细胞在气道周围浸润[48]。有研究发现，即使患者戒烟后表达IL-17A的T淋巴细胞群和淋巴滤泡还是持续存在，这说明即使暴露因素解除，IL-17A还可能会促使淋巴滤泡新生，参与慢性阻塞性肺疾病的发展过程[49]。

5.5 IL-17 A在气道黏液高分泌中的作用 气道分泌细胞产生的黏液可以捕获外界进入呼吸道的有害微粒和微生物，而慢性阻塞性肺疾病患者的黏液分泌失调，纤毛细胞功能受损[50-51]。Newcomb等[52]研究发现，IL-17A可调节气道上皮细胞的黏蛋白表达，导致黏液高分泌。Xia等[53]发现IL-17A可以通过核因子κB途径，上调IL-6表达，增加气道黏蛋白5AC和黏蛋白5B的表达，导致杯状细胞增殖，促进气道黏液分泌，同时IL-17A还可促进细胞外基质的沉积及气道平滑细胞增殖，导致气道重塑[54]。IL-17A的上述作用均可能与慢性阻塞性肺疾病的发生发展有关。

6 结 语

Th17和IL-17A具有抗感染和促炎双重特征，在慢性阻塞性肺疾病急性加重及慢性进展中发挥多种作用。随着对IL-17A 在呼吸道的固有和适应性免疫应答中的作用研究的深入，学者们对Th17和IL-17A在慢性阻塞性肺疾病中的作用机制逐渐明了，但目前尚缺乏相关的临床研究证据。今后可进一步研究Th17和IL-17A在慢性阻塞性肺疾病炎症反应中的作用，探索其与患者临床特征和结局的相关性。