血脂与子宫内膜癌

孙榕贺 综述 王云飞 审校

(济宁医学院临床学院，济宁 272013；济宁医学院附属医院，济宁 272029)

血脂代谢异常与癌症关系也受到了关注。子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是发生在子宫内膜上皮的恶性肿瘤，好发于围绝经期和绝经后女性，其患病率及死亡率逐年递增，而且发病具有年轻化的趋势[1]，对女性生命健康造成严重威胁。通过查阅国内外相关文献，我们发现血脂与EC的发生发展有一定的关系，本文就血脂与EC的关系、发生机制、预后以及降脂类药物在EC中的应用做一综述。

1 血脂

血脂是血浆中的脂肪和类脂的总称，脂肪包括：总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等，是人体必需的物质之一，对维持机体正常的生理功能有着积极意义。血脂水平异常表现为血脂成分中一个或多个指标的升高或下降。经临床研究已证实了血脂与肥胖症、动脉粥样硬化性心脑血管疾病、高血压、糖尿病、非酒精性脂肪肝等疾病的发生有着紧密联系；近年来，越来越多的研究报告了血脂与许多肿瘤(乳腺癌、胃癌、口腔癌、卵巢癌等)发生、转移、复发有一定的相关性；EC作为妇科恶性肿瘤，其与血脂的关系也愈来愈受到关注。

2 血脂与EC

2.1 TG与EC

TG是体内含量最多的脂类，机体大部分组织利用TG分解产物来提供能量，人们已经熟知血清高TG水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险密切相关，而且近几年研究者已经开始重视TG与 EC等癌症的相关研究。

大多数研究支持TG与EC的发生存在密切关系。一项前瞻性研究[2]发现血清TG与EC风险有正相关关系，这与研究[3-4]结论一致。苏贞文等[5]研究指出EC组患者TG水平均显著高子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜增生症等患者,并得出结论EC组患者糖脂代谢功能受损状况最为明显。然而，Kho等[6]研究发现在控制体重指数(BMI)的影响后，TG和EC之间并没有关联。另外，一项病例对照研究[7]则报告了TG在EC组中低于非EC组。

大多数研究认为高水平的TG可能会导致脂肪细胞中的脂肪积聚及产生更多的芳香化酶，此酶可以将雄烯二酮转化为雌激素；TG还可以抑制性激素结合球蛋白(SHBG)的产生，使循环中雌激素水平升高，雌激素可以促进细胞的有丝分裂，从而参与EC的发展；TG也可以影响肝脏的正常功能，使血糖升高，促进胰岛素的分泌，导致胰岛素抵抗；胰岛素能够结合并激活胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体,进而激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT或丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶ERK信号通路,增强细胞迁移和侵袭，抑制细胞凋亡，促进细胞上皮间质转化，从而有诱导细胞发生EC的可能[8]。

2.2 TC与EC

TC是维持机体正常功能的必需物质，是类固醇激素合成的重要原料，可以转变为肾上腺皮质激素、性激素(如雄激素、雌激素和孕激素) ，紫外线照射转变为维生素D3、胆汁酸等具有多种重要生理作用。

血清TC水平与 EC没有十分明确的关系。Lindemann等[2]研究发现血清 TC 与 EC的发生没有相关性，在调整体重指数后，发现两者仍没有关系。Zhang 等[9]报道了 EC 患病风险与 TC 呈正相关。苏贞文等[5]研究指出EC组TC水平均显著高于对照组，这与张傢钧[4]研究结论一致。多数研究支持高TC可以增加EC的发病风险。

TC与雌激素在生理学上相互联系，可以通过多种代谢途径转化为雌激素[10]。绝经前，雌激素主要由卵巢产生，循环中雌激素的水平受到性腺轴(下丘脑-垂体-卵巢)的控制，此时期TC对雌激素水平的影响可能是微不足道的；绝经后，脂肪组织是内源性雌激素的主要来源，TC对雌激素的产生有显著影响，绝经后患者血清TC水平更高，循环中雌激素水平相对升高，在没有孕激素拮抗的情况下，雌激素的长期刺激会导致子宫内膜单纯增生、不典型增生，甚至癌变。此外，Gibson等[11]研究发现胆固醇的代谢产物27-羟基胆固醇(27-hydroxycholesterol,27-OHC)是一种内源性选择性雌激素受体调节剂，其可能通过促进EC上皮细胞的增殖而增加EC的风险。

2.3 LDL与EC

LDL 是体内主要的胆固醇转运蛋白，可被氧化成氧化低密度脂蛋白,当氧化修饰的低密度脂蛋白过量时,其携带的胆固醇便积存在动脉壁上，引起动脉硬化，被称为“坏的胆固醇”，危及心脑血管，导致慢性病的发生；此外，越来越多研究表明LDL可能促进肿瘤的发生发展。

血清LDL与EC的关系结论不统一。Cust等[3]研究提示LDL与EC风险无相关性,这与Lindemann等[2]研究结论相一致。最早的一项病例对照研究[7]表明，LDL最低四分位数的妇女患EC的风险比最高四分位数的妇女高3倍，但这一影响仅限于55岁及以上的妇女。但更多研究证明LDL与EC密切相关，Zhang等[9]发现LDL与EC呈正相关；苏贞文等[5]研究指出EC组患者LDL水平均显著高于子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜增生症等患者；Kho等[6]研究显示，在控制BMI的影响后，LDL与EC之间的关系仍然存在，但是LDL对EC风险的影响明显减弱。出现部分研究结果不一致的原因可能是由于纳入样本量较少及未考虑到BMI等所产生的影响，有关两者的相关性仍需进一步探讨。

目前关于血清LDL与EC的具体机制尚不清楚，其可能通过影响细胞膜中脂筏结构和功能，促进氧化应激和炎症反应等机制在癌症的发生发展中起一定作用。高LDL可导致活性氧(ROS)水平升高;ROS可促进炎症因子的分泌，过度的炎性反应可以增强氧化应激效应，可导致细胞和组织损伤,导致癌症的发生[12]；慢性炎症可以使细胞基因组不稳定，导致DNA损伤，使肿瘤活化或肿瘤抑制剂功能受损，无论是慢性还是肿瘤衍生的炎症，肿瘤微环境内的炎症和炎症相关刺激均可促进癌细胞增殖和存活，促进血管的形成，并有助于肿瘤入侵和转移[13]。因此，LDL在癌症发展过程中可能起到重要作用。

2.4 HDL与EC

HDL是一种抗动脉粥样硬化的血浆蛋白，其主要生理功能是维持细胞内外胆固醇的平衡，选择性地将细胞内胆固醇转移到细胞外，被称为“好的胆固醇”，有保护心脑血管的重要作用；此外，有研究发现高HDL可能有一定的抗肿瘤作用。

血清HDL与患EC风险的结论不统一。Lindemann 等[2]研究血脂与EC的关系，调整BMI前后，均发现血清HDL与EC无关。Zhang等[9]和Cust等[3]研究均发现HDL-C与EC呈负相关。Luo等[14]发现TG/HDL-C比值与子宫内膜癌风险呈正相关，这与早期Seth等[15]研究结论一致，最重要的是，其在调整了多个混杂因素后，两者之间的强烈关联依然存在，还发现I型EC患者的TG/HDL-C比值要高于Ⅱ型患者，且此比值与EC的FIGO分期、病理类型等影响预后相关因素有关系，还指出了TG/HDL-C比值将来可能被用来评估EC的发生与进展的标记物。

目前血清HDL与EC发生具体机制不完全清楚，可能为低HDL不能有效地从细胞内去除多余的胆固醇，致胆固醇在细胞内积累，细胞内胆固醇代谢紊乱，积累的胆固醇可以被癌细胞用于合成细胞膜及合成雌激素，最终可能会促进子宫内膜肿瘤细胞的生长与增殖。此外， HDL不足也会增加ROS产生，导致细胞和组织损伤，从而促进癌症的发生发展。

2.5 脂代谢产物与EC

一项前瞻性研究指出，血脂代谢产物与EC的发生密切相关[16]，可能是EC发生发展的关键因素。血脂代谢异常造成脂肪细胞的分泌功能紊乱，导致体内脂肪因子如脂联素、瘦素、TNF-α、IL-6等异常降低或增加，这也可能影响子宫内膜癌的发生。脂联素是一种内源性生物活性多肽或蛋白质，其重要的机制是通过AMPK/mTOR/4EBP1通路抑制子宫内膜癌细胞迁移及侵袭[17]。瘦素可以调控脂质代谢与能量平衡，其与 TGF-β、JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK/ERK 和 Wnt/β-catenin 信号相互作用，这些信号促进上皮-间质转化，增强癌细胞的增殖、转移能力[18]。TNF-α、IL-6等炎性因子可以促进巨噬细胞的招募，损害脂肪细胞的功能，诱发慢性炎症，最终导致癌症的发生[13]。

综上所述，血脂和EC之间的关系未完全确定，由于肥胖和血脂水平密切关联，有关血脂与EC研究中考虑到肥胖、体重指数的潜在影响尤为重要；未来还需要更多的多中心、大样本量、前瞻性研究来进一步证实血脂与EC的关系,更要把握肥胖、体重指数的影响。

3 血脂与EC预后

目前认为影响EC预后的主要因素有年龄、临床分期、病理类型、分级、肌层浸润深度、淋巴结转移、雌激素受体、孕激素受体以及是否绝经等。大多数EC患者同时患有血脂代谢异常，血脂异常代谢很可能是影响EC预后的重要因素。

有关血脂与EC的预后的关系研究比较少，其结论不一。陈海燕等[19]研究发现TG与EC患者肿瘤肌层浸润情况、组织学分级、宫颈间质是否受累和盆腔淋巴结是否转移的差异均无统计学意义，提示 TG与子宫内膜腺癌复发、转移没有明显的相关性。张欢欢等[20]研究发现TC、TG、LDL在淋巴结阳性与阴性组间差异具有统计学意义，该研究没有进行血脂与EC患者生存时间的研究，但众多研究表明，淋巴结阳性会影响EC患者的生存时间，由此推测，血脂可能会影响EC患者的预后。不同手术病理分期的EC患者的血脂水平是有差异的，Ⅲ、Ⅳ期患者的血脂异常程度要比Ⅰ、Ⅱ期显著，高血脂更容易使肿瘤发生浸润、转移，从而影响EC的预后[21]。因此，积极治疗血脂代谢异常，对预防和治疗EC可能会有一定的作用。

4 降脂药物对EC的作用

临床常用的降脂药主要是他汀类、贝特类、烟酸类等药物，研究仅有他汀类药物治疗EC，并未发现其他降脂药物在EC中的应用。近几年大量研究表明他汀类药物对恶性肿瘤具有一定的抑制作用，例如EC、肝癌、乳腺癌。他汀类药物可以抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)，从而抑制甲羟戊酸途径，该代谢通路对肿瘤细胞的增殖与生存有着至关重要的作用。

他汀类药物对EC患者预后的影响存在争议。丹麦一项全国性队列研究[22]报告了他汀类药物的使用降低了6694名EC妇女的死亡率，还发现与从不使用他汀类药物的患者相比，诊断前后一直使用和诊断后开始使用他汀类药物患者的死亡率降低了39%，他汀类药物的使用可能提高EC患者的生存率。Urpilainen等[23]研究认为他汀类药物的使用与患有糖尿病的EC患者的生存时间没有关联，在根据患者的年龄、癌症阶段和组织学进行调整后，两者仍没有显著联系。然而，近期一项Mate分析强烈支持他汀类药物的使用可以延长EC患者的生存时间[24]。一部分研究支持他汀类药物可以延长EC患者的生存时间，这与积极治疗血脂代谢异常，可能对预防和治疗EC有一定的作用。从目前所获得的证据来看，他汀类药物可改善肿瘤患者的预后，有望成为强有力的抗肿瘤候选药物。

5 小结与展望

目前血脂与EC发生、复发和转移的关系仍不确切；血脂可能通过PI3K/AKT通路、雌激素、ROS产生等促进EC的发生，其更具体的作用机制有待于更深层次的探究；降脂药物尤其是他汀类药物能否预防与治疗EC还有待于高质量的临床研究进一步探索。未来有可能通过 TG、TC、HDL等生化指标尽早识别EC高危人群并提前采取预防措施，我们期待根据血脂对EC的作用机制，研究出新的靶向药物，为EC未来的治疗提供新方向及思路。