射血分数轻度降低心力衰竭的临床特征及药物治疗

覃剑斌

梧州市红十字会医院 广西 梧州 543002

在2016年的欧洲心脏病协会（ESC）心力衰竭指南之前，一般认为射血分数为40%-50%的心衰是介于射血分数下降心衰（HFrEF）和射血分数保留心衰（HFpEF）之间的“灰色地带”。2016年ESC心衰指南首次明确，根据左心室射血分数（LVEF）将HF分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF<40%）、射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF，LVEF 40%～49%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）[1]。2021年，ESC心衰指南将这一分类改名为“射血分数轻度降低的心衰”，英文缩写依旧是HFmrEF。目前临床关于射血分数轻度降低心衰患者特征及治疗的研究较多，本文重点分析近几年来的临床研究进展，综述如下。

1 HFmrEF的由来

目前心衰管理主要通过评价左室射血分数（LVEF）来实现的，同样大多数临床试验是使用LVEF来分类，既往心衰分为两大类，即收缩性心衰和舒张性心衰，由于舒张性心衰收缩和舒张功能均异常，2005年ACC/AHA心衰管理指南将心衰分为射血分数正常的心衰（HFNEF，EF≥45%）和射血分数减低的心衰（HFrEF）。2013年ACC/AHA心衰管理指南[2]定义EF41%～49%为边缘性HFpEF，这些患者分入临界或者中间组，并认为他们的特征、治疗方式和预后似乎与HFpEF 相似。

2 临床特征

2.1 心衰的流行病学 随着人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病等慢性病的发病率呈上升趋势，医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，导致心力衰竭患病率居高不下，成为人类健康的重大负担。研究表明，20岁以上的美国人中，心力衰竭患病人数5年内从570万上升至650万，且这一现状仍在逐渐恶化[3]。最近我国一项心力衰竭研究分析表明HFmrEF患者占21.8%[4]。GWTG-HF注册研究[5]表明从2005-2010年尽管HFpEF患者的百分比例在增加，HFrEF的患者百分比例在下降，但是HFmrEF患病率趋于稳定，约占13%-15%。

周浩斌等人研究表明HFmrEF是一种新的心衰分类，它的临床特征介于HFpEF和HFrEF之间[6]，目前关于HFmrEF 的临床特征尚不明确。未来需要更多大样本研究来证实。

2.2 HFmrEF超声及实验室检查 HFmrEF的EF为40～49%，特别是在初始诊断和出院之后LVEF已经表现出的动态变化的行为，对于HFmrEF住院时可能不是区分左室收缩功能正确的时间[7]；HFmrEF的超声心动图特征介于HFpEF和HFrEF之间；众所周知心衰的临床综合征与左室的结构和功能的一系列异常密切相关；与HFpEF相比，HFmrEF超声左室收缩功能降低和舒张功能僵硬性增加[9]。目前关于HFmrEF患者NT-proBNP的大小尚不明确：一种观点认为与HFrEF相比，HFmrEF和HFpEF有较低的NT-proBNP；另一种观点He等研究[8]HFmrEF和HFrEF的NT-proBNP相似高于HFpEF，需要大型研究证实HFmrEF患者NT-proBNP的大小。与HFpEF相比，HFmrEF有较高的血红蛋白，与HFrEF相比，HFmrEF有较多的贫血。PROTECT研究表明HFrEF的生物标记物是心肌伸展标记物，HFpEF是炎症标记物，HFmrEF的生物标志物介于HFrEF和HFpEF之间[10]。

2.3 HFmrEF病理生理学 HFrEF通常是以是收缩功能障碍为主要特征，HFpEF是以舒张功能障碍为主独立的综合征，研究认为HFmrEF是异质人群，可能没有单一的病理生理机制；ESC 指南认为HFmrEF可能是轻度收缩功能障碍和舒张功能障碍[11]。

2.4 HFmrEF预后的影响因素 缺血性病因、严重二尖瓣关闭不全或左室重构是HFmrEF死亡率增加的预测因子。在瑞典心衰登记处研究在HFmrEF和HFrEF合并慢性肾脏疾病比HFpEF患者更能预测死亡率；在LVEF≤45%患者中随着EF值的降低死亡率增加[12]。研究表明HFmrEF和HFpEF患者NT-proBNP降低与死亡率下降相关[13]；同样社区的研究表明钠尿肽每增加1个标准差HFmrEF的风险增加1.5倍。ADHF研究也表明HFmrEF 某些特征增加死亡率，如COPD 病史、低钠血症、低收缩压、较高的尿素氮、较少使用阿司匹林、β受体阻滞剂、降脂药以及硝酸盐，较多地使用地高辛；使用2种以上心衰药物降低1年死亡率[14]。在SwedeHF研究ACEI和ARB降低HFmrEF的死亡率，β－受体阻滞剂降低HFmrEF合并冠心病的死亡率，冠心病是增加HFmrEF死亡率的风险因素[15]。HFmrEF使用β受体阻滞剂降低死亡率，与HFrEF 相似。

2.5 HFmrEF的治疗

2.5.1 HFmrEF的药物治疗

目前大多数研究表明HFmrEF对药物的反应HFrEF相似。HFmrEF组这些药物对预后的影响几乎与HFrEF相同，与HFpEF的不同[16]，HFmrEF的心衰药物与HFrEF除了盐皮质激素受体拮抗剂相似。HFmrEF患者金三角药物治疗与HFrEF患者相似，HFmrEF和HFrEF他汀类药物和抗血小板药物的使用率相似。未来的研究将证实改善HFrEF预后的药物同样使HFmrEF患者获益[17]，而GWTG-HF研究表明HFmrEF患者的用药与HFpEF更相似。未来需要更多的研究明确HFmrEF 患者的用药特点。

2.5.2 HFmrEF的设备治疗

已经证实中度或者重度药物难治性心衰植入CRT所获得的益处，主要获益是HFrEF患者[18]，然而关于HFmrEF的设备治疗的研究很少，MIRACLE EF关于心衰的设备治疗包含HFmrEF由于患者纳入困难而终止。MADIT-CRT研究CRT对于LVEF为30.1%至45.3%的临床获益明显，超声心动显示的获益随着LVEF增加而增加，表明CRT可以给较好的LVEF带来获益，CRT-D的治疗降低HFmrEF的死亡及心衰的风险[19]。

2.5.3 ARNI类药物的应用前景

沙库巴曲缬沙坦是第一个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，同时具有脑啡肽酶（NEP）抑制剂——沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）AT1 受体阻断剂——缬沙坦的双重作用，现已作为HFrEF的一线治疗，其通过抑制NEP 及Ang Ⅱ AT1 受体的双重作用机制，导致全身血管扩张、利尿和利钠作用增强，发挥降低血压和改善心衰症状等重要作用。

PARADIGM-HF研究[20]是沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的首个大型临床研究，共纳入了8442例心衰患者，采用随机－双盲的研究方法，将8442例研究对象随机分为接受沙库巴曲缬沙坦治疗组或依那普利组；平均随访27个月结果显示，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组主要复合终点事件发生率降低20%，全因死亡率降低了16%，且无明显不良事件发生。PARADIGM-HF研究结果的发布奠定沙库巴曲缬沙坦在HFrEF治疗中的基石作用。

沙库巴曲缬沙坦在HFpEF的Ⅱ期临床试验即PARAMOUNT研究中已显示出可明显降低NT-proBNP水平，改善NYHA心功能分级；其Ⅲ期临床试验即2019年ESC上公布的PARAGON研究[21]证实了沙库巴曲缬沙坦可较缬沙坦降低心衰住院和心血管死亡复合终点13%（P=0.059），后续发现沙库巴曲缬沙坦能显著降低NT-proBNP水平，给HFpEF的治疗带来了曙光。

PARALLAX研究[22]是一项前瞻性随机双盲对照试验，研究结果于2020年ESC上公布，该研究共纳入了2572名（年龄≥45岁、LVEF>40%）心衰患者，根据初始RAAS抑制剂治疗情况将患者分为沙库巴曲缬沙坦治疗组和对照治疗组，随访24周。该研究最大的亮点是首次发现沙库巴曲缬沙坦治疗组相较对照治疗组显著降低首次心衰住院风险51%（P=0.005）和心衰住院或死亡复合事件风险36%（P=0.034）。

2.6 HFmrEF的预后 慢性心力衰竭的预后一般较差，其5年生存率接近于恶性肿瘤，是造成心血管疾病死亡的主要原因。TIME-CHF研究表明HFmrEF 2.2年的死亡率是39.7%；HFmrEF的平均生存时间2.1年[23]。目前关于HFmrEF的预后的研究仍存在争议。

综上所述HFmrEF的预后仍需要进一步研究来证实。