肺癌术后围术期静脉血栓栓塞症的研究进展*

苏露阳，曾 锐 综述,李 强,张 诚 审校

重庆医科大学附属第一医院胸心外科，重庆 400016

肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一[1]，而围术期静脉血栓栓塞症(VTE)的发生是肺癌术后的严重并发症。VTE可严重致残，甚至导致临床死亡事件发生，在美国是仅次于感冒的引起社会劳动力丢失的第二大疾病[2]，可造成巨大的经济损失。本文就肺癌围术期VTE的预防和治疗进展综述如下。

1 VTE

1.1 VTE的定义 VTE是指血液在静脉中异常凝结造成血管腔完全性或非完全性堵塞，临床上分为肺栓塞(PE)和深静脉血栓(DVT)，可以理解为同一种疾病的2个不同阶段。DVT可分为上肢DVT和下肢DVT，临床上所见的大部分DVT为下肢DVT，PE的栓子常常是因为DVT的栓子脱落引发[3]。

1.2 VTE的临床表现 典型的症状性VTE可以表现为晕厥、顽固性低氧血症、下肢或上肢肿胀甚至突发心搏骤停，但实际上临床上遇到的VTE往往是隐匿性的[4]，它并未表现出任何不适，可能只有在行超声检查或者肺动脉造影时才被发现，这可能提示临床上VTE的实际发生率可能被低估了。

2 肺癌术后围术期VTE的流行病学

2.1 肺癌术后围术期并发VTE的高发病率 根治性手术切除是目前针对早期肺癌患者的首选治疗方式，而术后康复需要有效预防术后并发症发生，尤其是VTE，而肺癌患者本身发生VTE的风险更高[5]。相关研究表明，肺癌术后VTE发生率为0.18%～17.60%[6-7]，是导致肺癌患者围术期死亡的重要因素之一。宋春凤等[7]的一项研究发现，在没有预防措施的肺癌切除术后患者中，VTE的发生率可能高达16.40%，这说明肺癌术后VTE的发生率是不容小觑的。TRINH等[8]在一项针对2 508 916例癌症患者的大规模回顾性分析中发现，所有癌症患者中，术后合并VTE的患者病死率较未合并VTE的患者增加了5.3倍，而针对肺癌患者的分析中，病死率增加了8倍，考虑到日益增加的肺癌术后VTE发生率，肺癌患者的术后安全正面临着巨大考验。

2.2 肺癌术后围术期并发VTE的时间节点 值得引起重视的是，很多患者出现VTE的时间高峰是在出院后。 MERKOW等[9]对44 656例接受9种癌症手术患者进行回顾性分析，共有719例患者并发VTE，其中240例患者VTE发生在出院后。YANG等[10]针对1 001例肺癌患者进行回顾性分析发现，每例患者均经过病理检查确诊为原发性肺癌，VTE经螺旋CT肺动脉造影(CTPA)、肺血管造影或彩色多普勒超声检查，共有53例(5.29%，53/1 001)接受肺癌手术患者确诊为VTE，其中8例(15.09%，8/53)确诊为PE，41例(77.36%，41/53)确诊为VTE，另外4例患者同时合并PE及VTE。有研究发现，在术后1、3、6、12、30个月这几个时间节点发生VTE的概率分别为2.0%、3.0%、4.0%、5.0%及5.3%，认为术后1个月是发生VTE的高峰期[10]，这与过往研究结论类似[9]。一项针对新发肺癌患者VTE发生情况的研究发现，约13.20%的患者发生了VTE，而在这些发生VTE的患者中，约有1/3的患者是在出院后出现了VTE[11]。既往一些研究证实，甚至有56%的肺癌患者VTE事件出现在出院后[12]。由此表明，肺癌患者术后并发VTE的时间点可能较晚，很多患者出现并发症的时候均处于出院状态，如果没有合适的VTE预防策略，这些患者可能面临相当大的风险。

3 肺癌患者并发VTE的危险因素及高危人群筛查

3.1 肺癌患者并发VTE的危险因素 早在1856年就有学者已经认识到VTE发生的三大要素：血液高凝状态、血管内皮损伤及静脉血流淤滞。肺癌患者发生VTE的危险因素有许多，目前认为肺癌患者VTE的发生与个体因素及疾病因素息息相关。有研究表明，化学治疗、年龄、血小板计数升高、肥胖、合并慢性病、癌症转移、开放手术、肿瘤类型(腺癌)，以及D-二聚体、癌胚抗原水平升高、血红蛋白水平降低，中性粒细胞升高，ALK基因重排等可使VTE的发生率明显增加[13-18]。

3.2 肺癌患者术后并发VTE的危险因素 CUI等[19]专门针对肺癌术后患者进行研究发现，手术时间延长、高龄、淋巴细胞计数增加及D-二聚体水平升高是肺癌患者术后并发VTE的独立危险因素。THOMAS等[20]对肺癌术后出院患者的VTE发生情况进行研究发现，在共计14 308例患者中VTE发生率为1.64%(234/14 308)，其中有43.59%(102/234)的患者VTE事件发生在出院后，他们认为，高龄、肥胖、全肺切除和手术时间延长是出院后发生VTE的独立危险因素。LI 等[21]研究认为，D-二聚体及年龄是术后并发VTE强有力的预测因子。

3.3 肺癌患者术后并发VTE的高危人群筛查 针对高危人群的识别至关重要，有助于早期采取针对性预防措施来避免VTE发生，临床上主要采用Caprini量表、Khorana模型、Rogers量表。国内胸外科领域应用较为广泛的是Caprini量表[22-24]。既往已经有临床试验证实Caprini量表在外科患者中的积极价值，但更多的研究是在妇科、胃肠外科、血管外科、骨科等学科方面的研究[25]，Caprini量表在胸外科应用的研究相对于其他学科而言较少。HACHEY等[26]采用Caprini量表对232例肺癌术后患者进行评估，危险分层分为低风险(0～4分)、中风险(5～8分)和高风险(≥9分)。VTE事件(DVT、PE)的发生通过CTPA或静脉彩超来识别。有研究发现，术后60 d内有12例患者发生了VTE事件，其中4例(33.33%)患者血栓事件发生在出院后，6例为PE，1例患者因PE死亡[26]。VTE发病率随着Caprini评分增加而增加，低、中和高风险患者Caprini评分分别与0.0%、1.7%和10.3%的VTE发病率相关。

首都医科大学附属医院胸外科学者针对533例接受开胸手术的患者进行术后VTE发生率回顾性分析研究显示，所有患者均未进行围术期VTE预防，术前、术后均以彩色多普勒超声检查明确有无下肢静脉血栓形成[27]，对于术后新发的DVT、典型的PE症状或Caprini评分≥9分的患者进行肺动脉造影来明确有无PE形成，发现其总VTE发生率为8.44%(45/533)，当使用Caprini评分标准时，低危组发生率为1.56%(3/192)，中危组发生率为11.95%(38/318)，高危组发生率为17.39%(4/23)，高危组发生率明显高于低危组和中危组，差异均有统计学意义(P<0.05)。此外，随着危险因素数量增加，VTE发生率从1.20%增加至50.00%[26]。有临床研究证实，改良Caprini量表在胸外科的应用是切实可行的，其能够对肺癌术后患者发生VTE的风险进行危险分层，这对不同危险分层的患者制订相应的VTE预防策略有积极意义[27]。

4 肺癌术后围术期VTE的预防

4.1 一般预防 主要是患者自身主动参与，包括术前戒烟戒酒、术前疾病健康教育、早期活动四肢、早期下床等预防措施，这对预防VTE形成是有益处的。

4.2 物理预防 目前主要采用间歇性下肢机械加压及医用弹力袜使用，被认为能够减低VTE的风险[28]。

4.3 药物预防 低分子肝素被认为是围术期较为安全、方便的预防VTE发生的抗凝药物[29]，除此之外，还有口服抗凝药物、维生素K拮抗剂、磺达肝癸钠、普通肝素等[30]。

4.4 VTE预防方案的选择 围术期预防性使用抗凝药物总体上是安全有效的，以往有非针对胸外科患者的研究发现，术后延长血栓预防的时间是有益的[31]。BOTTARO 等[32]的一项荟萃分析提示，对于手术患者延长血栓预防时间有积极作用。蔡春花等[33]针对172例Caprini评分≥5分的肺癌患者进行的预防性抗凝研究表明，预防性使用抗凝药物是安全的，其中64例患者给予预防性低分子肝素钙使用，预防性使用率为37.21%(64/172)。预防性使用药物的患者无明显大出血及肝肾功能损害等并发症出现，其中有1例未接受预防性抗凝药物的患者出现了症状性PE。对于延长预防性使用抗凝药物时间的有效性也得到证实。STERBLING等[34]以Caprini量表针对302例肺癌及食管癌患者进行研究，将64例患者列为干预组，住院期间予以普通肝素及物理方式预防VTE形成，出院后予以“低分子肝素”或“依诺肝素”预防VTE形成，以术后60 d内出现有症状的VTE为研究终点，发现干预前和干预后队列的总体VTE发生率分别为7.28%(22/302)和3.13%(2/64)。有研究表明，在Caprini量表实施后，对干预组进行预防性抗凝，VTE发生率有下降趋势[34]，这与之前的研究结论一致[31]，均认可针对恶性肿瘤患者术后VTE的发生采用延长预防性使用抗凝药物是有效的。当然，这仍然需要胸外科医生评估抗凝与出血之间的矛盾[35]。

肺癌患者围术期VTE的预防策略相关指南已做出推荐。美国胸外医师学会在第9版指南中建议：对于无出血风险的VTE评分为中风险的患者，采用低分子肝素、普通肝素或物理预防措施[36];对于无出血风险的VTE评分为高风险的患者，联合应用药物及物理预防措施。国内专家共识建议，对Caprini评分为0～4分的低危患者，推荐使用物理预防；对于评分≥5分的患者，推荐使用物理预防，若没有抗凝药物禁忌证，同时推荐使用抗凝药物[3,37]。专家共识还建议，对高危患者推荐在术前12 h就应该预防性使用抗凝药物，并且在术后12 h继续给予药物预防，且至少应维持7 d；对于极高危患者，预防性使用的时间应达到30 d 。

VTE是肺癌患者术后常见的并发症，是严重威胁患者生命安全的危险因素之一，大部分胸外科医生对其均比较重视。需要认识到肺癌术后VTE的发生率较高，通过Caprini量表可对患者进行危险分层，从而可以对不同危险分层的患者制订不同的预防策略，可有效预防症状性VTE发生，有效降低VTE的发生率和病死率，提高患者的生活质量，延长生存期。需要指出的是，肺癌术后出现VTE的高峰期可能在30 d左右[31]，对于延长预防性抗凝药物的使用时间，还需要更多的临床试验来验证其安全性及有效性。