降压药基因组学的研究进展

高 静

（莒南县人民医院药剂科，山东 临沂 276600）

高血压是临床上常见的慢性病。国家卫生计生委疾病预防控制局发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》显示，我国18 岁及18岁以上居民高血压的患病率为27.5%，与2015 年发布的结果相比有所上升[1]。目前，临床上控制高血压患者的血压及预防其发生心脑血管疾病的主要方法是口服降压药。合理使用β 受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）等药物能显著降低高血压患者心脑血管不良事件的发生风险，对改善其预后具有重要的意义。目前，高血压患者主要是根据医生的指导选用降压药物，而一些医生多是根据自己的临床用药经验和习惯为患者用药，在药物种类的选择和剂量使用方面很少考虑患者自身因素的差异。研究显示，上述几类降压药的治疗效果和不良反应存在较大的个体差异。高血压是一种多基因性疾病，导致高血压患者临床疗效和不良反应出现个体差异与其遗传基因密不可分。因此，在选用高血压药物时应考虑基因多态性的影响。高血压的基因检测现已成为临床研究的热点。通过分析参与药物在体内代谢、转运及药物作用靶点的基因变异或其表达水平的改变与药效学、药物代谢动力学（药动学）、药物安全性之间的关系，阐明不同个体的反应差异，有助于指导临床合理用药。本文分析并总结了五大类降压药的基因敏感靶点，以期为高血压患者个体化选择降压药提供参考，达到精准治疗的目的。

1 降压药基因组学的研究进展

1.1 β 受体阻滞剂

β 受体阻滞剂在治疗高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病中发挥着重要作用。目前已证实，代谢酶和肾上腺素受体的相关基因是影响β受体阻滞剂发挥作用的重要因素。与β 受体阻滞剂药动学相关的代谢酶有CYP2D6、CYP1A2及CYP2C19，其中CYP2D6 是影响β 受体阻滞剂药动学的主要代谢酶，其基因变异多态性达70多种[2]。根据CYP2D6 酶的代谢活性，患者在使用β 受体阻滞剂时会出现快代谢、正常代谢和弱代谢三种表现[3]。CYP2D6*1、CYP2D6*2 是代谢酶的正常等位基因，但易发生拷贝变异，使得代谢酶的活性升高，血药浓度下降过快，疗效减弱，此时宜为患者更换其他降压药或增加用药剂量。CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5 为慢代谢型基因，可显著延长药物清除的时间，增加血药浓度，易引起低血压，携带此类基因的患者应适当减小用药剂量[4]。根据全基因组关联筛查报道，肾上腺素受体β1亚型（ADRB1）的多态性与高血压密切相关[5]。携带1165G 和145G 基因的患者在服用美托洛尔后可取得良好的降压效果。在接受过冠状动脉介入术（PCI）的患者中，携带ADRB2 Ile164 变异基因者比携带Thr164 纯合子者在使用β 受体阻滞剂后出现心脏不良事件的概率高4.1 倍[6]。

1.2 CCB

作为一种常用的降压药，CCB 已应用于临床多年，其降压效果显著。CCB 因具有广泛的联合降压潜能、优越的心血管保护作用，使其在当今的抗高血压治疗、降低心脑血管发病率及致死率方面占据着重要地位。影响CCB 疗效的基因位点主要是CYP3A[7]。当患者携带CYP3AS*3 及CYP3A5*6 突变基因时，会使CYP3A 酶的活性降低，影响药物在体内的正常代谢，导致药效增强，如尼莫地平药效显著增强就与患者存在CYP3A5基因变异有关。患者若携带CYP3A3 型变异基因，会使其体内相关酶的活性显著降低，导致其应用CCB 后血药浓度异常升高，增加其药物中毒的发生风险。为携带CYP3A3 型变异基因的高血压患者应用CCB 时，应慎重决定用药剂量。

1.3 ACEI

ACEI 类降压药具有器官保护的作用，适用于高血压伴糖尿病、心力衰竭、蛋白尿等危重患者的治疗。ACEI 以其显著的降压作用及广泛的应用范围成为基础降压药物之一。但患者在服用ACEI 后易出现咳嗽、血管性水肿等副作用[8]。研究发现，依那普利是有机阴离子转运多肽1B1（SLCO1B1）的底物，变异型SLCO1B1*15 和T521C 对依那普利的药效具有显著影响，SLCO1B1*15 和T521C 变异基因会显著升高受试者依那普利的血药浓度，从而可增加依那普利诱导干咳的风险[9]。另外，对ACEI 药物基因组学的研究还体现在靶器官ACE 的多态性上。针对AGTR1（1166A ＞C）基因型的研究发现，使用ACEI 进行治疗的冠心病患者当存在AC 和CC 型变异基因时，会增加其心血管事件的发生风险；当患者存在AA 型变异基因时，会明显降低其心血管事件的发生风险。因此，掌握高血压患者的基因型，对保障其用药的安全性具有重要的意义。

1.4 ARB

ARB 是临床上常用的降压药之一，是继ACEI 之后对高血压及心血管疾病具有良好疗效的作用于肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统的一类降压药。ARB 虽然与ACEI 的降压及心血管保护作用有许多相似之处，但其不会引起干咳等不良反应。研究指出，影响ARB 药效的基因型集中在AGTR1 和SLCO1B1 的基因多态性上[10]。针对使用洛沙坦进行治疗的高血压患者，研究其AGTR1 1（1166A ＞C）基因多态性，发现携带AA 基因型的患者较携带CC 基因型的患者能获得更好的降压效果[11]。对奥美沙坦的SLCO1B1 基因多态性进行研究报道，发现携带*15/*15 基因型（67 TT）患者的血药浓度低于携带*1B/*15 基因型（17 AA/67 TT）和*1B/*1B 基因型（17 AA）的患者[12]。

1.5 利尿剂

利尿剂是指一类能促进体内电解质（以钠离子为主）和水分排出而增加尿量的药物。利尿剂早期可通过利尿、减少血容量而降低血压，长期使用此药后则通过扩张外周血管而产生降压作用。用利尿剂对肥胖或老年高血压患者进行治疗的效果更加显著。近几年，噻嗪类利尿剂基因组学研究的重点是NEDD4L 基因，该基因可编码细胞表面的钠通道调节蛋白[13-14]。研究证实，NEDD4L基因的GG 基因型较AA 基因型具有更强的盐敏感性、更低的血浆肾素水平和更高的心血管死亡率，基因型AG+GG 与AA 基因型相比，则会增加氢氯噻嗪的应答，提高药效[15]。另一项研究报道，ADD1 460Trp 等位基因与利尿剂能够发挥更好的降压反应有关，携带Gly/Gly 基因型的患者对氢氯噻嗪的敏感性较携带Trp/Trp 基因型的患者要好。

2 药物基因检测对临床合理使用降压药的指导意义

药物基因检测作为指导降压药合理使用的工具，具有重要的意义。首先，患者在用药前进行药物基因检测能够预测其可能出现的不良反应及不良反应的严重程度，避免其以身试药，可显著降低其药物不良反应的发生率。其次，检测与高血压相关代谢酶基因的多态性，可掌握患者药物代谢基因的多态性，指导临床医生为患者选择合适的降压药及用药剂量，进而可提高患者的疗效，且能节约医疗成本，减少患者不必要的开支。在高血压治疗的联合用药方面，基因检测也具有重要的指导意义。一些降压药的代谢途径可能受具有相同亲环素蛋白（CYP）异构酶药物的催化，影响药物的代谢，使得联合用药的效果受到影响。而进行基因检测可避免为患者联用具有相同CYP异构酶的药物。

3 总结与展望

目前，服用降压药仍是高血压患者控制血压及预防并发症发生的主要手段。在临床工作中，针对高血压患者用药后的个体化差异反应，药物基因检测技术可通过检测患者的遗传基因信息，根据其特定的代谢反应，合理选择降压药的种类及用药剂量，为其制定个体化的治疗方案，以保障药物治疗的有效性与安全性。本文重点总结了几类降压药基因靶点的研究进展，但仅仅依靠单基因多态性预测仍存在一定的局限性。相信未来随着降压药基因组学研究的不断深入和发展，药物基因检测技术会日趋完善，能更好地为高血压患者的个体化用药提供支持。