1例妊娠合并乙型肝炎患者抗病毒治疗用药情况的分析

余焕香，彭建博，黄 桦

（云南省昭通市第一人民医院药剂科，云南 昭通 657000）

乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的传染病。据统计，我国乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈阳性的人群占5% ～6%，HBV 感染者约有7000 万例[1]。母婴传播是乙型肝炎的主要传播途径之一。我国在广泛开展乙型肝炎疫苗接种前，通过母婴传播感染HBV 的患者约占乙型肝炎患者总数的50%[2]。研究显示，为新生儿接种乙型肝炎疫苗并采用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）对孕妇及其新生儿进行治疗能降低HBV 的母婴传播率，但治疗后孕妇乙型肝炎E 抗原（HBeAg）的阳性率仍高达11%左右。对妊娠合并乙型肝炎患者进行抗病毒治疗能降低病毒载量和HBV 的母婴传播率，但进行抗病毒治疗的时机、药物的选择、停药的时机、安全性等诸多问题仍存在争议。本文就1 例妊娠合并乙型肝炎患者进行抗病毒治疗时的用药情况进行探讨和分析。

1 病例资料

患者，女，33 岁，2020 年3 月5 日因“停经7 月余，发现胆汁酸升高5 d”入院。其末次行经（LMP）时间为2019 年8 月19 日，胎儿预计自然分娩时间（EDC）为2020 年5 月26 日。该患者在出生时即感染HBV，孕前为“乙型肝炎小三阳”〔即HBsAg、乙型肝炎E 抗体（HBeAb）和乙型肝炎核心抗体（HBcAb）均呈阳性〕”，孕25+1周时出现“乙型肝炎大三阳（即HBsAg、HBeAg 和HBcAb 均呈阳性）”，HBV DNA 为2×107IU/mL。口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片进行治疗，每次服300 mg，每天服1 次，一直用药至此次入院。其在孕25+6周时发现胆汁酸升高至48.7 μmol/L，伴后背瘙痒症状，口服熊去氧胆酸胶囊进行治疗，每次服250 mg，每天服3 次，一直用药至此次入院。入院后对该患者进行体格检查显示其生命体征无异常，胎龄为28+3周，宫高为25 cm，胎位为头位。对其进行实验室检查的结果是：总胆汁酸为48.7 μmol/l ；HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb- 免疫球蛋白M（IgM）（+）、谷丙转氨酶（ALT）为22.10 IU/L，谷草转氨酶（AST）为33.80 IU/L。入院诊断结果：1）孕1 产0（G1P0），孕28+3周，单胎头位；2）妊娠期胆汁淤积综合征；3）肝功能损伤，原因待查（乙型肝炎？）；3）低蛋白血症；4）肾功能不全。

2 治疗经过

该患者于3 月5 日入院后完善相关检查，继续口服熊去氧胆酸胶囊，每次服250 mg，每天服3 次。其在孕25+1周时开始口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片进行抗病毒治疗（每次服300 mg，每天服1 次），入院后继续口服此药。3 月12 日（孕29+4周）其出现双下肢水肿症状，对其进行相关检查的结果是：24 h 尿微量总蛋白肌酐比为1931.54 mg/g Cre，尿微量白蛋白为1531.66 mg/24 h，尿微量总蛋白为2.11 g/24 h，尿N- 乙酰-β-D- 氨基葡萄糖苷酶（NAG）肌酐比值为38.27 U/g Cre ↑，尿蛋白肌酐比值为1404.78 mg/g Cre，血清总蛋白为47.8 g/L，血清白蛋白为21.2 g/L。考虑该患者出现肾功能不全，改用富马酸丙酚替诺福韦片对其进行治疗，每次服25 mg，每天服1 次。3 月23 日该患者双下肢存在轻度凹陷性肿胀，活动可，眼睑及颜面部水肿明显，夜间胸闷不适，有大量腹水。考虑其病情危重，无法继续妊娠，遂对其进行“子宫下段剖宫产手术”，助娩一活女婴。手术当天让其停用富马酸丙酚替诺福韦片。4 月3 日该患者生命体征平稳，准许其出院。出院诊断结果：1）经剖宫产手术分娩一活女婴；2）妊娠期胆汁淤积综合征；3）肝功能损伤，原因待查（乙型肝炎？）；4）低蛋白血症；5）肾功能不全。

3 讨论

3.1 对妊娠合并乙型肝炎患者进行抗病毒治疗的阈值及用药时机

国内外的相关研究指出，当孕妇HBV DNA的水平≥2×105IU/mL 时，为了最大程度地阻断HBV 的母婴传播，应对其进行抗病毒治疗[1-6]。但关于抗病毒药物的用药时机，各研究观点略有不同。《欧洲肝病研究学会HBV 感染临床实践指南（2017 年）》 《美国肝病研究学会慢性乙型肝炎防治指南（2018 年）》《慢性乙型肝炎防治指南（2019年）》和《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2019 年）》均建议在妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠24 ～28 周时开始对其进行抗病毒治疗。《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2020 年）》建议妊娠合并乙型肝炎患者妊娠28 ～32 周时开始服用抗病毒药物。Fung 等[7]研究指出，妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠28 周前，若其胎盘屏障未出现明显损害，通常情况下HBV 很难通过胎盘屏障；其在妊娠28 周后，随着胎儿的生长发育，胎盘的胎膜和滋养层会逐渐变薄，胎盘绒毛组织中毛细管膜的通透性会逐渐增加，导致胎盘的屏障功能减弱，使HBV 更易通过胎盘屏障，此时可对患者进行有针对性的抗病毒治疗，且此时胎儿的主要器官已基本发育成熟，进行抗病毒治疗对其造成的影响较小。本例患者在出生时就感染了HBV，有HBV 家族感染史，其在孕25+1周时HBV DNA的水平达到2×107IU/mL，HBsAg 和HBeAg 均呈阳性。与该患者进行充分沟通后，开始对其进行抗病毒治疗。最新的研究显示，可在妊娠合并乙型肝炎患者妊娠28 ～32 周时启动抗病毒治疗方案。

3.2 对妊娠合并乙型肝炎患者进行抗病毒治疗时抗病毒药物的选择

《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2020年）》中指出，富马酸替诺福韦二吡呋酯、替比夫定和拉米夫定均能有效降低妊娠合并乙型肝炎患者的病毒载量，无需联合用药。因富马酸替诺福韦二吡呋酯不易产生耐药性，故建议首选此药进行抗病毒治疗[3]。由此可见，对妊娠合并乙型肝炎患者进行初始抗病毒治疗时，若其肾功能无异常，应首选富马酸替诺福韦二吡呋酯对其进行治疗。本例患者服用富马酸替诺福韦二吡呋酯3 周后，出现双下肢水肿的症状，且对其进行实验室检查发现其尿微量白蛋白的水平较高，说明其出现肾功能受损，且考虑其肾功能受损的发生与服用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关，故换用富马酸丙酚替诺福韦对其进行治疗。研究发现，富马酸替诺福韦二吡呋酯可在肾小管内蓄积，长期口服此药可导致肾小管的功能受损[8-9]。Bam 等[8]研究指出，富马酸丙酚替诺福韦在血浆中的稳定性高且浓度低，对患者肾功能的影响较小，用药的安全性较高。研究指出，用富马酸丙酚替诺福韦替换富马酸替诺福韦二吡呋酯后，可发挥同样的抗病毒效用，且能降低患者的骨骼毒性和肾脏毒性，提高用药的安全性[10]。一项小样本前瞻性研究指出，为妊娠中晚期的乙型肝炎患者应用富马酸丙酚替诺福韦可有效降低其HBV DNA 的水平，改善其肾小管的功能[11]。富马酸丙酚替诺福韦的欧洲及中国版说明书中均提到 “如有必要，可考虑在妊娠期间使用”。《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2020 年）》中指出，妊娠合并乙型肝炎患者若存在骨质疏松或肾功能不全等问题时，可选用拉米夫定或替比夫定进行治疗。关于富马酸丙酚替诺福韦在妊娠合并乙型肝炎患者治疗中安全性的数据有限，不建议优先选择。但妊娠合并乙型肝炎患者服用富马酸替诺福韦二吡呋酯后若出现肾功能损害，可改用富马酸丙酚替诺福韦对其进行治疗，也可考虑换用替比夫定或拉米夫定。

3.3 对妊娠合并乙型肝炎患者进行抗病毒治疗时的停药时机

国内外的相关研究[4-5]对母婴阻断抗病毒治疗、妊娠后停药的安全性仍有疑虑，关于停药时机尚未达成一致。《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2020 年）》建议以预防母婴传播为目的的妊娠期抗病毒治疗，应在患者分娩的当日停药；在患者妊娠后的6 个月内，每2 ～3 个月应对其进行1 次肝功能检查，及时了解停药后其是否出现肝功能损害。研究指出，妊娠合并乙型肝炎患者在停药后，其病毒载量通常可恢复到原来的水平[12-13]，其中约有20% 的患者在停药后可出现肝功能异常（ALT ＞40 IU/L）[12]。也有研究指出，部分妊娠合并乙型肝炎患者在停药后出现的肝功能损害可能与停药无明显关联，一些未使用抗病毒药物的患者也可能发生肝功能损害[6-7]。部分肝功能损害较轻的患者经休息、保肝等治疗后其肝功能可恢复正常[12]。因此，针对停药后出现肝功能异常但无进展为重型肝炎倾向的患者，应首先考虑对其进行保肝等治疗，继续进行抗病毒治疗应严格掌握其适应证[14-15]。本例患者接受抗病毒治疗的目的是阻断HBV 的母婴传播，在其分娩当日即停用抗病毒药物。产后1 个月对其进行复查提示ALT 为48.2 IU/L，AST 为50.3 IU/L，其肝酶轻度升高，无明显的肝功能损害。

4 小结

国内外的指南均建议当妊娠合并乙型肝炎患者HBV DNA 的水平≥2×105IU/mL 时，可通过口服抗病毒药物阻断HBV 的母婴传播，但关于用药时机尚无统一定论。《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2020 年）》推荐妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠28 ～32 周时可开始服用抗病毒药物，不推荐在妊娠28 周前开始用药。在药物的选择方面，推荐采用富马酸替诺福韦二吡呋酯、替比夫定、拉米夫定等药物对此类患者进行治疗，首选药物为富马酸替诺福韦二吡呋酯。患者在服用富马酸替诺福韦二吡呋酯后若出现肾功能损害，应优先换用对肾功能影响较小的替比夫定或拉米夫定。在安全性方面，富马酸替诺福韦二吡呋酯或拉米夫定均可通过胎盘，替比夫定尚未见相关报道。小样本研究认为富马酸丙酚替诺福韦很少经肾脏代谢，是妊娠合并肾功能受损乙型肝炎患者抗病毒治疗的一个新选择。但目前关于富马酸丙酚替诺福韦用药安全性的证据级别不高，未来需寻找更高级别的循证依据来证实此药的安全性。