用中医活血化瘀法改善肿瘤物理微环境的机制探讨

高 祎，马雪曼★

(1. 青海大学医学院，青海 西宁 810000；2. 青海省糖脂代谢疾病防控中医药重点实验室，青海 西宁 810000)

肿瘤微环境对恶性肿瘤的持续存在、发展具有重要的影响。于上世纪70 年代被提出的“种子与土壤”学说，形象生动地描述了肿瘤细胞与肿瘤微环境之间相互依存的关系[1]。肿瘤微环境从广义上来说包括物理微环境和细胞微环境，物理微环境是指肿瘤细胞所处的低氧、低pH 值、缺乏营养、富含各种细胞外基质组分的理化微环境。而细胞微环境则包括围绕在肿瘤细胞周围的各种免疫细胞、内皮细胞及成纤维细胞[2]。肿瘤微环境中的各种因素之间会相互影响，进而可使得肿瘤微环境更加适合肿瘤细胞的生存。

1 肿瘤物理微环境的理化特性

1.1 缺氧

缺氧或乏氧是肿瘤微环境的基本特征之一。恶性肿瘤是一种与基因突变相关的全身代谢性疾病。缺氧这一异常代谢条件可直接调节编码基因的转录及表达，甚至可影响非编码基因的转录，从而影响肿瘤细胞的生物学行为[3]。正常细胞因为有正常血管网为其源源不断地输送氧气，不会出现缺氧的情况。而肿瘤细胞的增殖速度过快，耗氧量过大，这会导致其周围缺乏氧气。有研究指出，肿瘤细胞能根据周围的环境做出适应性改变，在周围缺氧、营养供应缺乏时其可通过分泌相关血管生长因子来促进瘤内血管的生长，并可通过改变自身代谢方式（以无氧糖酵解为主要代谢方式）和调节细胞凋亡相关基因来保证自身的生存。缺氧作为肿瘤微环境最基本的特征之一，与其他肿瘤微环境特征的出现密切相关。有研究指出，因缺氧而积累的HIF-1α 可影响大量基因的表达（包括参与葡萄糖转运、糖酵解及三羧酸循环的基因）[4]。

1.2 低pH 值

大量的研究表明，肿瘤微环境存在低pH 值的特征，而这种酸性微环境主要是由肿瘤细胞在乏氧条件下进行无氧糖酵解产生大量的乳酸、丙酮酸所致。需要注意的是，催化CO2与H2O 反应生成碳酸的是缺氧诱导因子1（HIF-1）。可见，缺氧是肿瘤微环境的基本特征，其促进了其他肿瘤物理微环境的形成。有研究表明，乳酸的形成也与缺氧有关，HIF-1α 可促使葡萄糖转化为乳酸[5-6]。低pH 值作为一种重要且相对独立的肿瘤微环境理化特性，显著影响着肿瘤细胞的生物学行为。李顺等[7]的实验研究表明，低pH 值环境对乳腺肿瘤细胞的形态、表型具有重要的调控作用，并可影响细胞的迁移等运动行为，诱导上皮间充质转化(EMT) 的发生，从而可促进肿瘤的转移。

1.3 压力

肿瘤细胞的生长速度较快，过高的细胞密度可导致细胞间及细胞与细胞外基质之间的压力增大。其中包括组织间隙液压及高固体压力。于得海等[8]的实验研究证实，高细胞密度对ANG、VEGF 的上调作用及对bFGF 的下调作用均较为显著。在进行100% 细胞高汇合度培养时，细胞密度过大会引起“细胞饥饿”现象。人体内的氧供给、营养支持及代谢废物的排泄等生物功能的实现均基于以血管为主的循环系统。肿瘤细胞在不利于其生长的环境下，会激发血管系统的增殖。肿瘤细胞微血管系统中ANG、VEGF、bFGF 水平的改变就是其自我调整的体现[8]。在多种细胞因子的作用下，肿瘤组织中的间液压(IFP) 会显著升高。较高的IFP 会促进毛细血管转运屏障的形成，降低组织内的弥散系数，阻碍药物和氧气在组织间隙内转运，从而可降低肿瘤细胞中药物和氧气的浓度。其具体作用机制与肿瘤微血管的通透性增高，淋巴转运异常有关，还可能与间质炎性细胞因子增多及其介导的间质纤维化和组织间隙缩窄有关。有研究指出，降低IFP 在提高抗肿瘤药物的疗效和肿瘤组织内氧浓度中的应用价值较高[9]。

2 现代医学改善肿瘤微环境的机制

现代医学中肿瘤的治疗手段包括放化疗、射频消融、靶向治疗等，辅助治疗包括应用抗血管生成药物、氯沙坦等药物。从缺氧、低pH 值、高组织间隙液压、高固体压力等肿瘤微环境的特征及肿瘤微环境的组成(包含肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质及其产生的降解酶、炎症因子等) 两个角度探讨现阶段现代医学中肿瘤治疗手段的作用机理可发现：1）放化疗、射频消融及靶向治疗可作用于肿瘤组织内的肿瘤细胞，消灭肿瘤细胞，减少肿瘤细胞的数量，从而可降低肿瘤细胞的密度，使肿瘤部位的高固体压力得以下降。2）氯沙坦等药物可作用于细胞外基质，使肿瘤周围成纤维细胞的生物活性下降，从而可抑制胶原蛋白的合成，降低肿瘤细胞间的固体压力。3）肿瘤血管的正常化有助于提高其运输功能，进而可提高抗肿瘤药物在瘤体内部的浓度，增加抗肿瘤药物的作用强度，并可提高肿瘤周围的氧气浓度和pH 值。VEGF 水平的升高可增加肿瘤血管的通透性，而肿瘤血管通透性的增高会导致IFP 升高，因此进行抗VEGF 治疗对降低IFP 有效，此疗法在抗肿瘤治疗中具有较高的应用价值[9]。上述治疗手段都是通过削弱肿瘤微环境的特性、使肿瘤微环境趋于正常化来阻断肿瘤的生长。另一方面，正常化的肿瘤微环境可促使抗肿瘤药物顺利地运输至肿瘤细胞中，从而可提高抗肿瘤治疗的疗效[2]。从上述肿瘤微环境理化特性的影响因素来看，各理化特性之间是互相影响的，因此进行抗肿瘤治疗时也应从多个角度突破，通过多靶点多途径改善肿瘤微环境。

3 中医学中血瘀证与肿瘤微环境的关系

中医治疗肿瘤的历史源远流长，中医学对肿瘤的认识（有文字记载的）可以追溯到殷周甲骨文时期，殷墟甲骨文上已有“瘤”这一病名。《周礼》一书中有关于专治“肿疡”疡医的记载，这说明早在公元前十一世纪，中医就有了对“肿瘤”的认识。《灵枢经》中有关于瘤分类的记载，提出瘤的起因是“营卫不通”“寒气客于肠外与卫气相搏”“邪气居其间”，并且这些邪气因居于不同部位而发为不同肿瘤。汉代著名医学家华佗所著《中藏经》中亦有“夫痈疽疮肿之所作也，皆五脏六腑蓄毒不流则生矣，非独因荣卫壅塞而发者也”的记载。宋代医学典籍《圣济总录》中说：“瘤之为义，留滞而不去也，气血流行不失其常，则形体和平，无或余赘及郁结壅塞，则乘虚投隙，瘤所以生。”肿瘤的发病机理至今尚未完全明晰，中医古籍中对肿瘤病机及病理的论述很多。多数医家认为，肿瘤的病机主要包括气滞血瘀、痰结湿聚、热毒内蕴、脏腑失调、气血亏虚、经络瘀阻等[10]。有学者指出，血瘀证贯穿于肿瘤发生发展的过程中，瘀血内阻是肿瘤的核心病机，治疗肿瘤应从活血化瘀等方面入手[11]。血瘀证可表现为肿块固定不移、痛有定处、舌暗、脉涩等，这与肿瘤患者血液高凝状态的临床表现相似。有研究指出，恶性肿瘤引起的血管损伤和肿瘤细胞所释放活性因子的促凝作用是引起血瘀证的重要因素。在治疗恶性肿瘤时，进行手术、使用化疗药物均可直接损伤血管，肿瘤细胞释放的肿瘤坏死因子可引起炎症反应，进而可造成血管损伤，促进凝血。肿瘤细胞释放的促凝物质和促血小板生成的物质〔如促血小板生成因子（TPO）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）等物质〕可促进高凝状态的形成[12-15]。血液高凝状态在肿瘤转移发生发展的过程中起到了促进作用，高凝状态可改变血液的层流形式，促进肿瘤细胞的转移。处于高凝状态的血液中富含的血小板分泌血管内皮生长因子（VEGF）可促进血管的新生，使肿瘤细胞血供充足，进而可加快其生长转移[13]。不仅如此，高凝状态还可提高血液中纤维蛋白原的含量，从而可提高肿瘤细胞的黏附能力[16]。高凝状态下丰富的血小板可与肿瘤细胞结合形成癌栓，使得肿瘤细胞得以实现免疫逃逸[17-18]。高凝状态作为肿瘤细胞的生存环境对肿瘤细胞进行了优胜劣汰的筛选，使得适应高凝状态的肿瘤细胞得以存活[19]。从另一种角度来说，得以存活的肿瘤细胞都是能完美适应高凝状态的“适应者”。因此，从治疗的角度而言，我们可以通过改变高凝状态使肿瘤细胞因不再适应所处的微环境而凋亡。

4 采用活血化瘀法抗肿瘤的理论基础

《圣济总录》中说：“瘤之为义，留滞而不去也，则乘虚投隙，瘤所以生。”《血证论》中说：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕，瘕者或聚或散，气为血滞，则聚而成形。”可见，肿瘤具有血瘀证的属性。而瘀血的产生主要是由于血液不循常道，或停滞不行，或离经叛道所致。现代药理实验表明，活血化瘀类方药具有直接抗肿瘤、保护血管内皮细胞、减少肿瘤血管异常生成及诱导肿瘤周围良性血管生成等作用[2]。有研究指出，活血化瘀药具有以下作用：1）可通过改善微循环使肿瘤细胞不易在血液中停留、聚集、增殖；2）可抑制血小板的凝聚和黏附，改善血液高凝状态，从而可减少肿瘤细胞的血行转移，发挥抗癌作用；3）可明显降低巨噬细胞的吞噬能力[20]。采用活血化瘀法治疗肿瘤主要是通过对肿瘤微环境的各种理化特性进行改善，使得治疗药物、氧气、营养物质更易于进入到肿瘤组织中[21-24]。中医治疗的优势在于整体论治理念。在中医看来，导致肿瘤产生最根本的原因在于人体“阴平阳秘”的失衡。治疗肿瘤时除了采取对症治疗措施外，还应注重对患者体质的改善。这与使肿瘤微环境正常化以抗肿瘤的观点“殊途同归”。

5 展望

肿瘤微环境是包含肿瘤细胞本身、间质细胞、微血管、微淋巴管、组织液、众多细胞因子及少量浸润细胞的复杂微循环系统，而低氧、低pH 值、高组织间隙液压、高固体压力是肿瘤物理微环境的重要特点[25-28]。通过改善肿瘤微环境抗肿瘤的治疗方法存在众多靶点及路径[29-31]。中医药治疗的灵魂在于中医把人体看作一个有机的整体，人体本身、人与社会、人与自然都可以达到一个“稳态”，而这是使人体健康的本质。充分调动人体的调节能力可使人体达到“阴平阳秘”的状态。笔者认为，从用中医药疗法改变肿瘤微环境入手进行抗肿瘤治疗是值得研究的方向。