碘与代谢综合征相关性的研究进展

许晓双，闵 行,2，叶 月,2，郭梦然,2，甄东户

(1.兰州大学 第一临床医学院, 甘肃 兰州 730030； 2.兰州大学第一医院 内分泌科， 甘肃 兰州 730000)

代谢综合征(metabolic syndrome，Mets)是一种以胰岛素抵抗、腹型肥胖、高血脂和高血压为特征的病理状态，随着社会经济发展和生活方式改变，Mets已成为重要的公共卫生问题，全球有1/4的人患Mets[1]。2006年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)将Mets定义为：存在中枢性肥胖并同时存在以下两种或两种以上情况: 1)三酰甘油(triglyceride,TG)水平升高或药物治疗高TG血症；2)高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平降低，或药物治疗低HDL-C血症；3)空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)升高或已诊断糖尿病；4)血压升高[收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]或药物治疗高血压[2]。Mets的发病由多种复杂因素驱动，包括胰岛素抵抗、脂肪堆积、血脂异常、肾素-血管紧张素系统激活、内皮功能障碍和肠道菌群失调等，其中肥胖(尤其中枢性肥胖)是Mets的主要始发因素，胰岛素抵抗是Mets发展的核心机制[3]。近期有研究表明，碘(iodine)可能参与Mets的发生发展，尤其是血糖、血脂代谢及血压水平的变化等与机体碘营养密切相关[4]。本文针对碘营养状态及其对Mets的影响进行综述。

1 机体碘营养状态与需求

人体碘的80%～90%源自食物,10%～20%源于饮用水，还有不足5%的碘来自空气，机体摄入的碘在胃肠道内以碘化物的形式几乎被完全吸收，经肠道上皮细胞进入血液循环后,被甲状腺摄取利用[4]。人体约90%的碘在经肠道吸收后24～48 h内从尿中排泄，尿碘浓度(urinary iodine concentration，UIC)可作为评估人体碘摄入量的敏感指标，根据WHO推荐的碘营养状态评估标准，UIC<100 μg/L为碘缺乏，100～199 μg/L为碘适宜，200～299 μg/L为碘超足量，≥300 μg/L为碘过量，碘营养状态改变导致甲状腺功能障碍，影响机体代谢的各个方面[5]。

2 碘与Mets的相关性

2.1 碘营养状态与甲状腺激素

碘在人体主要参与甲状腺激素(thyroid hor-mones,THs)的合成。经小肠吸收的碘化物通过血液循环被运送到甲状腺，在甲状腺滤泡上皮细胞内经甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)氧化，随后与甲状腺球蛋白(thymoglobulin，TG)上的酪氨酸残基结合形成碘化甲状腺素，再在TPO的作用下藕联生成三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)和四碘甲腺原氨酸即甲状腺素(tetraiodothyronine，T4)，并转运至靶组织发挥其生理作用[6]。甲状腺激素发挥生物效应的主要活性形式是T3，T4作为T3的储备形式，需经I型脱碘酶的作用转化为T3，才能发挥生理作用，碘营养状态的改变会影响甲状腺激素的合成以及甲状腺的生长与分泌功能[7]。碘摄入不足会导致甲状腺肿，低碘状态下，机体优先合成T3，并且加速T4转化为T3以增加碘的利用率，由于T4向T3的转化增加，T4减少，导致促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平增高，刺激甲状腺滤泡上皮细胞增生，严重缺碘时，甲状腺摄碘受到阻碍，TSH不能刺激T4释放，而只能刺激滤泡细胞增生，导致甲状腺肿[8]。过量的碘会增加甲状腺激素的合成与释放，导致甲状腺功能亢进，但长期摄入过量的碘会降低酪氨酸的有机化，并抑制TG水解，从而抑制滤泡中甲状腺激素的释放，降低了血液循环中甲状腺激素水平，导致甲状腺功能减退[9]。

2.2 碘通过甲状腺激素影响代谢水平

碘营养状态可能会通过对甲状腺激素(THs)的影响来调节血糖、血脂及蛋白质等代谢变化：1)THs可以通过调节代谢速率、影响食欲调节中枢以及交感神经的活动导致体质量增加及肥胖的发生，高水平的甲状腺激素能够刺激脂质的合成与分解，并参与胆固醇的清除，导致血脂水平的降低[10-11]。甲状腺激素刺激低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)受体的表达，降低血浆LDL-C的水平，同时加快血脂从胆汁排出。甲减的患者LDL-C受体表达下降，LDL-C在血清中的清除率降低，肠道对胆固醇的吸收增加，脂蛋白酶活性降低，导致血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C以及TG水平升高[12]。2)甲减时葡萄糖摄取减少，导致外周胰岛素抵抗的发生；甲亢时T3作用于肝脏，增加肝脏糖异生和糖原分解，减少糖原合成，高浓度的T3还会诱导β细胞的凋亡，减少胰岛素分泌并加速胰岛素降解，导致血糖升高[10]。3)甲状腺激素和心血管系统之间存在着密切的联系，甲减时血管平滑肌松弛功能受损，内皮功能障碍，导致动脉顺应性降低，全身血管阻力增加；甲亢时甲状腺激素会增加全身血流量，提高肾脏的清除率及骨骼肌的收缩力，同时还会增加心输出量及心肌收缩力，导致高血压的发生[13]。碘缺乏或过量影响甲状腺激素的合成和分泌，导致甲状腺功能障碍，参与Mets的发生。

2.3 碘营养状态与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)指机体对葡萄糖的摄取和利用降低，β细胞代偿性地分泌更多胰岛素来维持内环境及血糖水平的稳定，导致的高胰岛素血症状态[14]。当介导胰岛素生物学功能的细胞信号传导途径受损时，机体会发生多种病理生理学改变，如氧化应激，内皮功能受损，炎性标志物水平升高，脂质代谢紊乱，高血压及动脉粥样硬化等[15]。机体的胰岛素敏感性显著降低，机体分泌的胰岛素不足以维持对血糖的调节能力时，糖异生速度加快，导致血糖升高，糖尿病发生[14]。

碘营养状态的改变与IR相关。在分别给予 BALB /c 小鼠不同浓度碘水饲养6个月后发现，碘过量(碘浓度分别为300、600、1 200和2 400 μg/L)的碘水饲养的小鼠胰岛轮廓不规则，胰岛细胞体积减小，并出现炎性细胞浸润甚至出血、坏死，与正常饮水(碘浓度5 μg /L)的对照组相比，碘过量组小鼠的空腹血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均明显升高[16]。许多临床研究发现，尿碘水平降低也会影响糖尿病和胰岛素抵抗的发生，这可能与碘缺乏导致的甲状腺功能异常相关。在甲状腺疾病，碘状态和糖尿病，一项全国流行病学横断面研究(thyroid disorders, iodine status and diabetes, a national epidemiological cross-sectional study，TIDE)中，UIC与糖尿病患病率之间的关系呈U形曲线(尿碘浓度在300～499 μg /L时糖尿病患病率最低)，UIC低于100 μg /L的人群患糖尿病、糖尿病前期及糖耐量异常的比率均显著高于UIC在100～299 μg /L的人群[4]。

2.4 碘的水平与肥胖

肥胖(尤其中枢性肥胖)是代谢综合征的主要始发因素，能诱导脂肪组织分泌脂肪因子(如IL-6、TNF-α等),促进慢性炎性反应发生，干扰胰岛素信号传导通路,从而导致胰岛素抵抗、糖尿病、高胆固醇血症、高血压等多种代谢性疾病[3]。有研究发现，碘超足量和碘过量会使儿童超重肥胖的风险分别增加80%和102%[17]；另外一项研究却发现，肥胖女性的UIC水平低于进行过减重手术的女性和非肥胖的健康女性，女性UIC水平与体质指数(body mass index,BMI)呈独立负相关[18]。出现不同结论的原因，除了受研究人群的差异影响外，机体碘营养状况与肥胖之间相互影响的生理作用目前尚不明确，BMI与UIC水平之间相互关联的机制仍有待充分了解，但加强对碘营养状况的监测对于预防肥胖及代谢综合征的发生至关重要。

2.5 碘缺乏或过量与血脂异常

碘缺乏或过量均会导致甲状腺功能减退，甲状腺激素在脂质的合成、吸收与代谢过程中的作用已在前文中叙述。碘缺乏或过量导致IR时，胰岛素抑制脂肪分解的作用减弱，血浆中游离脂肪酸(free fatty acids，FAA)的浓度增加，大量的FAA释放入门静脉系统，肝脏中三酰甘油(triglyceride,TG)合成增加，导致脂质代谢紊乱[19]。一项横断面研究发现，与UIC>47.2 μg/L的人群相比，UIC介于9.0～47.2 μg/L的人群发生LDL-C>130 mg/dL的风险增加63%，HDL/LDL<0.4的风险增加71%[20]。而另外一项水碘抽样调查研究发现，饮用高含碘量水的人群HDL-C异常率约为正常对照组的2.3倍[21]。以上研究说明碘过量或碘缺乏均会增加血脂代谢紊乱的风险。

碘营养状态改变导致的甲状腺功能异常以及胰岛素抵抗可能是脂质代谢异常的原因，若机体碘营养状态对血脂水平的影响得到证实，纠正碘营养状态对预防和治疗血脂异常可能很有益处。

2.6 碘与RAS系统及高血压的相关性

肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)是血压的重要调节机制。高胰岛素血症和高血糖均可以通过激活RAS系统，使醛固酮水平升高，导致血压水平的波动，IR和高胰岛素血症还能够通过激活交感神经系统，增加肾脏对钠的重吸收，增加心输出量，使动脉血管收缩导致高血压的发生[22]。TIDE研究发现，与UIC水平在100～299 μg/L的受试者相比，UIC水平介于300～499 μg/L的受试者患高血压的风险降低12.7%，UIC<100 μg/L的受试者高血压发生风险增加9.7%[4]。碘营养状态通过调节血糖和胰岛素的分泌间接参与RAS系统的调节，导致高血压的发生，因此，维持碘营养状态的平衡不仅可以有效预防甲状腺疾病的发生，还有可能作为预防和治疗高血压的有效途径之一。

另外，肠道微生物群参与机体代谢、免疫功能及肠道屏障功能的调节，肠道菌群失调导致免疫功能障碍和肠道屏障功能障碍，肠道通透性增加，导致全身慢性炎性反应，是代谢性疾病发生的重要病理机制[23]，而外周血管内皮功能障碍则通过干扰胰岛素信号传导，促进慢性炎性反应和氧化应激，导致IR的发生[24]。但目前鲜有证据表明碘营养状态能够通过这些途径影响Mets的发生，两者之间的相关性仍需大量大规模的临床试验进一步证实，以期为临床预防和治疗Mets提供帮助。

3 问题与展望

代谢综合征(Mets)是一种长期、缓慢发展的疾病，其病理学机制非常复杂，多种潜在的机制都可能在碘与Mets之间的关系中起作用。目前对于碘营养状态与Mets相关性的研究越来越多，大多数研究认为，机体碘缺乏或过量不仅能够通过影响甲状腺功能及甲状腺激素的合成与分泌参与Mets的发生，还可以直接作用于胰岛β细胞产生毒性作用，调节胰岛素分泌水平，导致胰岛素抵抗，同时通过参与糖脂代谢及RAS系统的调节等共同导致Mets的发生发展，但目前尚不清楚其相互影响的具体关系及作用机制。因此，研究体内碘营养状态对Mets的影响也许能够进一步评估机体碘水平与Mets发生风险之间的关系，从而为预防和治疗Mets提供新的靶点。