重复经颅磁刺激调控阿尔茨海默病患者认知功能的研究进展

任玲，谢春明

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 神经内科，江苏 南京 210009；3.东南大学 发育与疾病相关基因教育部重点实验室，江苏 南京 210009)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以认知功能全面衰退伴精神行为异常、日常生活能力最终丧失为临床表现的神经退行性疾病。AD患者占痴呆患者总数的60%～65%。尽管国内外科学家围绕AD病因、诊断、防治等方面展开众多的研究工作，但AD仍面临发病机制不清、早期诊断困难、尚无有效根治措施的困境。目前临床上治疗AD的药物通常只能改善症状，无法有效延缓疾病进展，并且存在一定的副作用[1]。近年来，非药物治疗尤其是重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)在临床的应用备受关注。1985年Barker等首先提出了经颅磁刺激(TMS)，rTMS在其基础上发展而来。作为无创脑刺激的rTMS近年来广泛用于治疗各种神经精神疾病，包括AD、帕金森病、精神分裂症、抑郁症、脑卒中等[2- 6]。采用rTMS技术对AD及其高危人群进行靶向干预，以改善患者认知功能、延缓痴呆的发生发展越来越受到关注。作者就rTMS对AD患者认知功能的调控效果及其潜在的机制和将来的应用前景作一综述。

1 rTMS的工作原理及其可能的工作机制

TMS是利用脉冲磁场作用于中枢神经系统(主要是大脑)，改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应的磁场刺激技术[7]。rTMS则是在脑组织部位给予重复刺激，其可诱导改变神经回路的兴奋性，延长刺激周期，调节认知功能相关脑区的活动，从而改善认知功能[8]。rTMS刺激部位不同，调控的认知领域也不一样。目前rTMS对认知功能损害的治疗有一定的效果，但其具体作用机制尚不清楚，可能的机制有以下几点。

1.1 调节大脑皮质兴奋性

rTMS通过改变对特定区域脑组织的刺激频率来调节大脑皮层的兴奋性，不同频率的rTMS会产生不同的作用：低频(≤1 Hz)刺激可以抑制局部神经元的活动，降低皮层兴奋性；高频(≥5 Hz)刺激可以兴奋局部神经元的活动，提高皮层兴奋性[9]。Ahmed等[10]比较不同频率rTMS对AD患者认知功能的改善情况，研究结果显示治疗后高频rTMS组简易精神状态检查(mini- mental state examination，MMSE)等量表得分显著高于低频和假刺激组，提示高频rTMS治疗可改善AD患者的认知功能。高频刺激可通过增强相应脑区神经活动影响脑功能的代谢，从而改善刺激部位神经生化及相关代谢物的水平[11]。这可能是高频rTMS刺激对AD患者有更佳治疗效果的原因。但最近一项对照研究证明，相比于假刺激，2周的低频(1 Hz)rTMS刺激AD患者右侧背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)可改善其识别记忆功能，并可在1个月的随访时间内持续改善[12]。rTMS刺激治疗的频率选择尚未统一。此外其他治疗参数如高刺激强度也可增强运动皮质兴奋性[13]。

1.2 改变脑血流和糖代谢

影像学研究发现，AD患者的脑血流和糖代谢水平下降，而rTMS对刺激区域及与其相互作用脑区的脑血流量、神经元兴奋性、葡萄糖代谢有调节作用[14- 15]。Cho等[16]以低频(1 Hz)rTMS刺激健康受试者与认知及语言相关脑区，发现靶标区域受刺激后会促进糖代谢增加，提高靶标区域以及相互关联的语言、认知和情绪等相关脑区的兴奋性。此外Shang等[14]发现，高频(20 Hz)rTMS可以增加与认知功能相关脑区的脑血流量，促进脑功能恢复。这些研究表明，rTMS可以通过提高脑血流量及脑代谢水平显著改善认知功能。

1.3 调节神经元细胞的突触可塑性和连接性

突触可塑性是指在应对外界环境变化时突触活动变化的能力，是学习和记忆神经机制的关键组成部分[17]。研究表明，AD患者存在神经功能连接异常，而rTMS能够调节神经元的突触可塑性及其连接性，加强神经元的重塑与恢复功能连接的作用，即长时程增强(long- term potentiation，LTP)与长时程抑制(long- term depression，LTD)[18]。不同频率rTMS刺激的调节作用不同，与rTMS诱导皮质兴奋性作用有共同特征。高频 rTMS 可以引起兴奋性突触后电位变化，产生LTP效应；而低频 rTMS则可以引起抑制性突触后电位变化，产生LTD效应[19- 20]。这可能是rTMS治疗AD改善患者认知功能的机制之一。

1.4 调节神经营养物质和神经递质

脑源性神经营养因子(brain- derived neurotrophic factor，BDNF)和神经生长因子(nerve growth factor, NGF)等神经营养物质在成人中枢神经系统和周围神经系统的神经发育和维持中起关键作用，如促进神经元存活和成熟，促进细胞分化和突触形成，维持突触可塑性，参与编码记忆形成和认知功能加工等[21- 22]。众多研究均发现，AD患者的多个脑区中神经营养物质受到异常调节，以及存在神经递质如乙酰胆碱、γ- 氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、谷氨酰胺(Glx)和n- 乙酰天冬氨酸(NAA)等水平异常[21,23- 24]。Shang等[25]研究进一步证实，rTMS通过增强模式动物的BDNF、突触相关蛋白的表达，从而显著增强突触可塑性，改善空间认知能力。

2 rTMS在改善AD患者认知功能中的临床应用

AD患者认知功能障碍主要表现为情景记忆、语言、注意力、执行力、定向力等方面异常。rTMS作为一种新型物理治疗手段，对AD患者认知功能各方面均有良好的改善作用。

2.1 rTMS对AD患者记忆力的改善

典型AD的首发症状之一是情景记忆功能减退。Koch等[26]研究早期AD患者，通过高频rTMS刺激楔前叶(precuneus, PC)进行治疗2周后，患者的情景记忆能力改善，与治疗后患者大脑连通性的改善有关。Zhao等[27]对轻、中度AD患者DLPFC脑区进行为期6周的rTMS治疗，其阿尔茨海默病评定量表认知部分(Alzheimer’s disease assessment scale- cognitive section，ADAS- cog)、 MMSE和听觉词语测试(auditory verbal learning test, AVLT)评分均较治疗前明显改善，且rTMS对轻度AD患者记忆能力的影响优于中度AD患者。此外，认知训练是AD普遍推荐的治疗，众多研究也证实，rTMS治疗联合认知训练对AD患者的记忆改善作用优于单纯认知训练。例如，Bagattini等[28]将50例AD患者随机分为认知训练加真rTMS组或认知训练加假rTMS组两组，结果表明，rTMS可以改善患者的认知功能，这种改善作用可持续12周以上，并且联合方案优于单纯认知训练组。以上研究均说明，rTMS刺激相应脑区可以有效改善轻、中度AD患者的记忆能力，但对重度AD患者的记忆疗效尚需进一步研究。

2.2 rTMS对AD患者注意力及执行力的改善

AD患者早期也可能出现注意力、执行力下降。研究证实rTMS干预可以显著影响AD患者的注意力及执行功能。Eliasova等[29]的一项交叉设计研究发现，高频(10 Hz)rTMS刺激右侧额下回(right inferior frontal gyrus，IFG)治疗可显著改善AD患者的注意力和精神运动速度。另外，一项荟萃分析[30]显示，与假rTMS刺激相比，针对IFG的高频rTMS可以显著提高AD患者执行能力在内的认知功能，这种改善效果可持续4～12周。上述研究证实了AD患者IFG刺激靶区治疗的有效性，而其他刺激靶区对注意力、执行力的疗效仍需要大量临床研究进行深入探讨。

2.3 rTMS对AD患者语言功能的改善

语言障碍是早期AD患者常见的临床症状，主要表现在命名、语言流利性等方面[31]。Bereau等[32]采用高频rTMS对1例AD源性的logopenic型原发性进行性失语(logopenic variant of primary progressive aphasia, lvPPA)患者的DLPFC进行治疗，结果显示，高频rTMS治疗1个月后，lvPPA患者的流利性、命名等语言功能有改善。同样，Wu等[33]将54例AD患者随机分为干预组和对照组，干预组DLPFC脑区给予连续4周的高频(20 Hz)rTMS刺激，对照组给予假性rTMS治疗，且两组均予低剂量利培酮，结果发现，干预组治疗4周后ADAS- Cog总评分及记忆、语言和注意力等子量表评分明显下降，说明低剂量抗精神病药物联合高频rTMS辅助治疗可显著改善AD患者语言功能。以上研究均表明，高频rTMS可以改善AD患者的语言能力，但仍需大规模的临床研究进一步验证大脑语言功能区的疗效与rTMS刺激频率、治疗周期的相关性。

上述研究证实，临床应用rTMS可以较大程度地改善AD患者的认知功能，但是在症状改善的持续时间、靶区定位、频率选择等方面仍未有统一的结论，对此需在更大样本量的临床试验中基于多方面考虑制定个体化rTMS方案，来改善患者认知功能。此外，AD患者的临床表现除了认知功能受损，还有不同程度的精神症状。一项研究将20例AD伴冷漠的患者随机分为真假刺激两组，于基线期、刺激4周后通过冷漠评价量表- 临床医师版本评估主要结果，并对受试者的干预效果进行为期12周的随访，结果表明，rTMS可以安全有效地改善AD患者的冷漠症状，且干预效果具有较佳的持久性[34]。

3 rTMS对认知功能障碍患者临床进展的预测

基于rTMS的作用机制提示，患者的胆碱能传递、LTP样皮层可塑性异常。现有研究证明，LTP样皮层可塑性可作为一种潜在生物标志物，预测rTMS干预治疗的预后，预测记忆障碍患者临床进展为AD的可能性[35- 36]。预防AD的关键一步是识别轻度认知障碍患者临床进展为AD。对此，Motta等[35]基于TMS评估60例AD患者和30例健康受试者的LTP样皮层可塑性及短传入抑制测量的胆碱能活性，得出rTMS预测认知功能下降进展的可行性。随后该团队在完善前期工作的基础上，对患者进行为期3年的随访，监测记忆障碍患者的临床进展，证实LTP样皮层可塑性可预测AD前驱期记忆障碍患者临床进展为AD的相同结论[36]。同样最近的一项临床试验将运动皮层作为AD患者早期皮层可塑性变化的可靠模型，通过运动诱发电位测量皮层可塑性，结果表明，与rTMS治疗相关的皮层可塑性改变可改善AD患者的认知功能，有效地预测治疗反应。[37]。以往临床应用研究报道，rTMS治疗可改善AD患者的认知功能，但很少有研究同时报道rTMS对AD患者认知功能和 LTP 样可塑性的影响[38]。因此可通过开展与皮层可塑性及其他皮质功能测量相关的临床试验，发掘出更多有利于AD治疗的生物标志物。

4 rTMS改善AD患者认知功能的安全性

rTMS在临床应用中发挥相当重要的作用，但也存在安全性问题。头痛是rTMS治疗最多见的不良反应，患者一般均可耐受，不需作特别处理。例如，Kakuda等[39]的研究中纳入了1 725例患者，仅22例报告了短暂的副作用但并不严重，即轻微的头晕、刺激部位不适和轻度头痛，其余不良反应包括短暂性听力下降、耳鸣、癫痫发作等[40]。其中癫痫发作是最严重的不良反应，需要及时处理，不过低频rTMS一般不会诱发癫痫[41- 42]。至今暂无报道说明rTMS刺激治疗引起致命性严重不良反应，因此，rTMS刺激治疗是临床上一种无创且相对安全的治疗方式。

5 展 望

不同频率rTMS刺激可以治疗AD患者认知功能障碍已经得到证实，但相关研究存在样本数量小、未充分考虑到受试者的个体差异、对AD患者的治疗效果缺乏随访观察的问题。今后对AD患者认知功能障碍的治疗研究需大样本、多中心、随机双盲的临床研究，并在此基础上对认知功能变化进行1～3年的长期随访，以便判断rTMS治疗效果的持续时间，在基于脑结构或功能连接性的基础上制定个体化rTMS治疗方案。目前rTMS治疗AD患者认知功能的刺激部位、频率及强度等没有明确的建议，未来需通过对AD患者网络交互作用和潜在神经元机制的不断了解，在神经导航的基础上寻找新的刺激靶点、更合适的线圈设计。此外，结合神经功能影像学和遗传学研究进展，探讨rTMS干预前后AD患者认知功能改善的脑网络影像，筛选特征的影像学指标，有可能为临床监测rTMS干预效果提供个体化的影像标志物。总之，rTMS作为一种无创且安全性较高的非侵入性技术，有可能在临床获得更加广泛的应用。