老年社区获得性肺炎患者血清suPAR、PTX3水平与疾病严重程度及死亡率的关系

付庆萍，黄万秀

(广安市人民医院 呼吸内科，四川 广安 638001)

社区获得性肺炎(community- acquired pneumonia，CAP)是老年人群住院和死亡的主要原因之一[1- 2]。与年轻患者相比，老年患者的临床表现不典型，如存在认知障碍、胃肠道不适和有多种并发症[3]，因此对老年CAP患者的疾病诊断和严重程度评估更具挑战性。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase- type plasminogen activator receptor，suPAR)是一种主要存在于免疫细胞表面的多功能膜受体，参与组织重塑、炎症反应、肿瘤发生等病理生理过程[4]。正五聚蛋白 3(pentraxin- 3，PTX3)是近年来发现的一种急性期炎症蛋白，可在感染后数小时内被检测到，血清PTX3水平被证实与多种感染性疾病的严重程度相关[5- 6]。但上述两种指标与CAP的关系尚缺乏足够的临床证据支持，本研究旨在探讨老年CAP患者血清suPAR、PTX3水平与疾病严重程度及短期预后的关系，从而为寻找新的生物标志物提供可靠证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019年3月至2021年3月，240例被诊断为CAP的老年(年龄≥60岁)住院患者被邀请参与本项前瞻性研究。排除妊娠、免疫功能低下、恶性肿瘤、严重肾脏或肝脏功能障碍、活动性结核或肺囊性纤维化者，并剔除血样溶血或医学资料不完整者。其中79例为重症CAP(sCAP)患者，设为sCAP组；161例为非sCAP患者，设为非sCAP组。在sCAP组中，68例接受有创机械通气(其中19例发展至败血性休克)，4例接受无创通气支持，其余患者在普通病房接受治疗和密切监测。患者临床资料来源于电子记录系统，包括基本特征、症状和体征、易感因素(包括糖尿病、高血压、高脂血症、脑血管疾病和慢性阻塞性肺疾病，并计算Charlson’s合并症指数)、实验室检查和生存结局。随访30 d，29例患者死亡。本研究在我院医学伦理委员会的监督下完成，所有患者在进入各项程序前都取得书面知情同意。

1.2 诊断标准[7]

CAP被定义为胸部X线检查新出现斑片浸润、实变、磨玻璃样阴影或胸部影像间质改变，并至少有以下1种症状：咳嗽、咳痰或呼吸困难；体温>38.0 ℃；听诊异常呼吸音和啰音；外周血白细胞计数(WBC)>30×109L-1或<4×109L-1；社区肺炎非住院获得。另外根据以下至少1个主要指标或至少3个次要指标来诊断sCAP。主要指标包括：(1) 接受有创机械通气；(2) 需要血管升压后液体复苏的感染性休克。次要指标包括：(1)多叶浸润；(2) 氧合指数≤250；(3) 快速呼吸≥30次·min-1，(4) 意识障碍或胃肠不适；(5) 血清尿素氮水平≥20 mg·dl-1；(6) WBC<4×109L-1；(7) 血小板计数<100×109L-1；(8) 体温<36.0 ℃；(9) 低血压需积极液体复苏。

1.3 检测指标

1.3.1 血清suPAR、PTX3水平检测 在入院后8 h内采集外周静脉血样，置于无菌促凝管中并立即离心，最后将上清保存于-80 ℃。排除血清样本数量不足或质量不合格的患者。使用定量酶联免疫吸附测定试剂盒(美国R&D公司)一式两份测定血清样本。用紫光分光光度计(美国Thermo公司)检测450 nm处的吸光度值，校正波长设置为570 nm。变异系数<5%。使用标准曲线，计算血清suPAR、PTX3水平。

1.3.2 其他指标检测 入院后8 h内采集血液样本。在24 h内完成全血细胞计数、血生化评估、C反应蛋白(C- reactive protein，CRP)及降钙素原(procalcitonin，PCT)检测、血气分析、影像学检查，根据临床和实验室数据计算CURB- 65评分和肺炎严重指数(pneumonia severity index，PSI)评分。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 非sCAP组与sCAP组患者一般临床资料比较

两组患者在性别组成、体质指数、合并症、病原学检查、吸烟史比例等方面差异无统计学意义(P>0.05)。胸部X线检查结果显示，sCAP组患者双侧肺部感染比例和胸腔积液比例显著高于非sCAP组，同时Charlson’s合并症指数≥5的比例亦高于非sCAP组(P<0.05)。在实验室检查项目中，sCAP组血WBC、中性粒细胞比率、血清CRP及PCT水平均高于非sCAP组，而淋巴细胞比率低于非sCAP组(P<0.05)。此外sCAP组30 d内有25例患者死亡，死亡率显著高于非sCAP组(P<0.05)。见表1。

2.2 患者血清suPAR和PTX3水平分析

与非sCAP组相比，sCAP组患者血清suPAR水平[5.18(3.13，7.91)ng·ml-1vs2.29(1.27，3.35)ng·ml-1，Z=-8.239，P<0.001]和PTX3水平[11.29(8.25，22.74)ng·ml-1vs5.76(4.56，8.37)ng·ml-1，Z=-8.973，P<0.001]显著升高；随访30 d，29例患者死亡，死亡患者血清suPAR水平[9.41(5.83，12.48)ng·ml-1vs2.46(1.36，3.84)ng·ml-1，Z=-7.644，P<0.001]和PTX3水平[28.25(19.60，42.18)ng·ml-1vs6.74(4.77，9.31)ng·ml-1，Z=-7.852，P<0.001]亦高于生存患者。

2.3 患者血清suPAR、PTX3水平与疾病严重程度的关系

患者血清suPAR水平与CURB- 65评分、PSI评分呈正相关(分别rs=0.640、rs=0.566，均P<0.001)，血清PTX3水平与CURB- 65评分、PSI评分亦呈正相关(分别rs=0.435、rs=0.675，均P<0.001)，见图1。

○表示sCAP组患者，△表示非sCAP组患者

2.4 多因素Logistic回归分析与患者疾病严重程度有关的临床因素

以sCAP赋值为1、CAP赋值为0，将表1中差异存在统计学意义的客观因素包括Charlson’s合并症指数、实验室检查指标纳入多因素Logistic回归模型，分析显示，Charlson’s合并症指数、血清suPAR及PTX3水平升高都是影响CAP疾病严重程度的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表1 非sCAP组与sCAP组患者一般临床资料比较

表2 多因素Logistic回归分析与患者疾病严重程度有关的临床因素

2.5 患者血清suPAR、PTX3水平对sCAP的诊断价值

经ROC曲线分析，患者血清suPAR、PTX3水平用于诊断sCAP的AUC均高于CURB- 65评分或PSI评分单独诊断的AUC(P<0.001)，见表3。

表3 患者血清suPAR、PTX3水平及CURB- 65评分、PSI评分对sCAP诊断价值的ROC曲线分析结果

2.6 患者血清suPAR、PTX3水平对其30 d死亡的预测价值

经ROC曲线分析，患者血清suPAR、PTX3水平用于预测其30 d死亡的AUC均高于CURB- 65评分或PSI评分单独预测的AUC(P<0.001)，见表4。

表4 患者血清suPAR、PTX3水平及CURB- 65评分、PSI评分对其死亡预测价值的ROC曲线分析结果

3 讨 论

通过对240例老年CAP患者的研究，我们发现，suPAR、PTX3可以作为老年CAP患者血清学改变的有用的生物标志物：(1) sCAP患者血清suPAR、PTX3水平升高，当suPAR水平>2.81 ng·ml-1或PTX3水平>8.71 ng·ml-1的最佳临界值时，可以区分 sCAP与非sCAP患者，AUC均>0.7；(2) 血清suPAR、PTX3水平也可以为预测CAP患者的短期死亡提供一定的参考信息。

sCAP是全球老年人群死亡的主要原因之一[8- 9]。与一些肺炎相关的评分系统相比，适当的血清学检查较之其他常规操作更为方便。血清学指标在系统循环中保持稳定，且不受冻融过程的影响，使得 ELISA测定结果较为可靠，且能够反映疾病的最新进展。我们的数据表明，血清suPAR和PTX3水平可作为早期诊断sCAP和鉴别高危患者的重要指标。当出现sCAP的症状和体征时，尤其是对在CAP进展过程中出现非典型症状的老年患者来说，建立可靠的测量方法可能为时已晚。因此，在常规检查中使用血清suPAR和PTX3水平检测可以帮助临床医生在患者疾病早期制定适当的治疗方案。

随着分子生物学研究的不断深入，近期有学者研究发现，当机体出现各种感染性疾病时，可从细胞表面解离大量suPAR，并释放入血液中[10]。suPAR是一种来源于未成熟骨髓细胞的循环信号分子，主要结合在免疫系统细胞尤其是巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表面。在肺部局部免疫应答过程中，肺上皮细胞通过B2整合素CD11b/CD18途径介导中性粒细胞的增生，并通过激活细胞表面的胞浆蛋白促进中性粒细胞向感染部位迁移。因此血清suPAR水平反映了免疫系统激活的水平，在全身性感染如败血症[11]、结核病[12]和菌血症[13]患者中发现血清suPAR水平升高。同时suPAR还具有结构稳定、检测不受外界因素影响的优势[14]。PTX3位于人第3号染色体q25，其作为一种急性期反应蛋白，在健康人机体内水平较低；但当机体感染时，在白细胞介素- 6、肿瘤坏死因子- α等炎症因子的促进下，血管平滑肌细胞、内皮细胞会释放大量PTX3，导致机体中PTX3水平升高[15]。例如王朝媛等[16]发现PTX3在重症肺炎患儿血清中呈高表达，且与患儿的炎症反应程度及预后密切相关，可用于临床辅助评估患儿的预后。本研究结果与之基本一致，提示血清suPAR和PTX3水平在老年CAP患者中也可作为危险分层的良好生物标志物。suPAR、PTX3在一些重症疾病(如脓毒症、败血症[17]、急性肺栓塞[18]以及本研究中的老年CAP等)预后判断中的作用引起了许多关注。

不过在解释本研究结果时，应考虑以下限制因素。首先，治疗期间和出院后未监测血清学指标的动态变化；其次，我们只测量了血清样本中suPAR、PTX3含量，并未比较血浆或支气管肺泡灌洗中这些指标的变化是否更具特异性；第三，研究人群中共病人数较多，但是纳入的病例偏少，因此可能在诸多因素分析时出现偏差，如饮酒、吸烟、饮食摄入状况等生活方式对待测指标的影响尚需进一步评估。

综上，入院时检测血清suPAR、PTX3水平有助于对老年CAP患者的危险分层，并且可以为临床判断预后提供参考。