hs-CRP联合NLR对COPD患者营养状况的预测价值

王景梅 付爱双 任泓沁 赵倩 白景山 张琴 刘靖轩 戈艳蕾

1华北理工大学临床医学院 河北唐山 063000；2附属医院呼吸内科

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ,COPD)是一种以气流受限为特征的肺部疾病，这种气流受限多呈进行性发展，除了肺部表现以外，COPD还与贫血、骨质疏松症、冠状动脉疾病和营养不良等多种全身表现有关[1]。相关研究指出COPD患者合并营养不良的发病率为 24% ～ 71%[2]。据调查，不明原因的体质量减轻在轻中度 COPD 患者中大约占到 15%，而在重度的 COPD 患者中约占50%[3-4]。营养不良是机体肌肉包括呼吸肌萎缩的重要原因，通过引发呼吸肌疲劳，致使患者出现通气功能障碍甚至死亡，对COPD患者的生命安全造成了巨大危害。因此对COPD合并营养不良患者进行早期诊断、预防在改善患者预后方面具有重大的意义。然而现阶段人们对COPD合并营养不良患者的重视程度远远低于结核、甲亢、恶性肿瘤等营养消耗性疾病。容敏等[5]指出营养不良是COPD 患者病情急性加重甚至死亡的独立危险因素，然而部分患者对营养支持效果并不显著，目前关于营养不良的发病机制仍未取得共识。有研究指出，炎性细胞因子可经MAPK和 cAMP-PKA等多种信号通路介导糖、蛋白质、脂肪等营养物质的代谢，抑制营养物质合成/促进营养物质代谢，致使营养不良的发生[6]。故本文旨在分析超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophil-to-lymphocyte rati,NLR)与COPD患者营养不良的相关性，并hs-CRP、NLR以及两项指标联合检测时对合并营养不良的预测价值，为COPD合并营养不良的及时诊断和治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取 2018 年9月～2020年4月在华北理工大学附属医院呼吸与危重症医学科明确诊断为COPD患者84 例，根据体质量指数(body mass index,BMI)分为两组，营养不良组17 例(BMI<18.5 kg/m2)，营养正常组67例(BMI≥18.5 kg/m2)。纳入标准：(1)均符合中华医学会呼吸病学会《中国慢阻肺诊治指南》(2021 年修订版)诊断标准[7]；(2)患者及家属均知情，签订知情承诺书。排除标准：(1)临床资料部分缺失，患者主动出院及部分化验结果尚未完善者；(2)机体重要脏器严重受损者，如发生心衰、肝硬化、肾功能不全患者；(3)合并恶性肿瘤患者。

1.2方法 收集入选患者的基本临床信息，如姓名、性别、年龄、身高、体质量、既往病史、此次住院天数等，所有患者在入院后24h内抽取静脉血，收集患者血液指标，包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、白蛋白、前白蛋白、hs-CRP等，并计算BMI=体质量/身高2及 NLR。

2 结果

2.1两组患者基线资料比较 营养不良组患者17例，年龄51～83岁，住院2～18d；营养正常组患者67例，年龄57～88岁，住院4～18d。经非参数检验，两组患者在性别、中位数年龄、住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2两组患者血清炎性标志物比较 经非参数检验，营养正常组患者的hs-CRP、NLR水平均低于营养不良组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组白细胞计数水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者血清炎症标志物比较

2.3营养不良组营养指标水平 在营养不良组患者中BMI、白蛋白、前白蛋白水平分别为16.10(14.67～18.00)kg/m2、(36.98±3.87) g/L、(143.75±52.15) mg/L。

2.4营养不良组患者的营养指标与hs-CRP、NLR关系 通过双变量Pearson相关分析可知， BMI值与hs-CRP(r=-0.73，P=0.00)和NLR(r=-0.64，P=0.00)呈负相关。白蛋白水平与hs-CRP(r=-0.70，P=0.00)和NLR(r=-0.56，P=0.01)呈负相关。前白蛋白水平与hs-CRP(r=-0.52 ,P=0.04)和NLR(r=-0.52，P=0.03)呈负相关，见表3。

表3 营养不良组患者各营养指标与hs-CRP、NLR关系

2.5hs-CRP、NLR以及两者联合对COPD患者营养不良的ROC曲线分析 COPD患者合并营养不良时，hs-CRP预测的AUC为0.66(95%CI0.49～0.83)，并计算出hs-CRP为66.75时约登指数最大为0.35，敏感性为0.50,特异为0.85。COPD合并营养不良时，NLR预测的AUC为0.67(95%CI：0.53～0.80)，并计算出NLR为3.54时约登指数最大为0.39，并且敏感性为0.88，特异性为0.50。COPD患者合并营养不良时NLR与hs-CRP两者联合预测的AUC为0.68(95%CI：0.54～0.83)，并计算出联合预测界值为3.87时约登指数最大为0.34，敏感性为0.93，特异性为0.40，见表4、图1～3。

表4 各炎性标志物对COPD合并营养不良的预测

图1 hs-CRP对COPD患者营养不良的ROC曲线分析

图2 NLR对COPD患者营养不良的ROC曲线分析

图3 NLR联合hs-CRP对COPD患者营养不良的ROC曲线分析

3 讨论

临床普遍认为，营养不良对COPD 患者预后起着负面作用，通过及时的营养干预对改善患者的近远期预后有着重要作用，但在临床上发现仍有部分 COPD合并营养不良患者对营养干预无明显疗效，逐步发展为难治性营养不良，导致机体免疫力持续破坏、感染进行性加重等。诸多学者专家指出，在COPD患者营养不良的发展中关键影响因子为细胞因子/炎症因子。炎症反应是COPD患者的特征性表现，临床上无明显阳性症状及体征，多表现为体内炎性细胞因子的持续存在，其水平与COPD病情严重程度及预后密切相关。近几年，研究者们对COPD营养不良发生发展中炎症的作用进行了诸多研究。白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是常用来反应机体炎性状态的参考指标。其中外周血白细胞是临床医师作为初步判断患者机体感染与否最基本、常见的炎性指标，但越来越多的学术研究表明，甚至在许多生理情况下，也可引起一过性的增高。由于其对炎症反应的特异性差、对机体早期感染反应缓慢且易受多种因素影响导致其缺乏特异性，故临床上通常需要结合其他实验室指标来进行综合判断，本研究实验中也未能明确白细胞在营养不良组患者和营养正常组患者中存在差异。而hs-CRP无论在机体感染早期亦或是处于慢性炎症状态均具有较高的敏感性、特异性。在机体失血、炎症等状态下均有CRP参与。血清hs-CRP 水平可以反映 COPD 的发生和发展情况，判断治疗效果及预后，临床常通过动态检测该物质来判断疾病的转归，同时研究者普遍认为CRP在COPD 合并营养不良的发生发展中起着重要的推动作用，甚至有相关研究指出CRP也可作为机体能量代谢受损的重要标志物，在机体处于急、慢性炎症状态时，随着CRP浓度的增高，患者的饮食量也逐渐随之下降，其机制可能为炎性因子通过作用于神经系统而抑制胃酸分泌进而抑制胃肠蠕动，引起患者消化吸收功能障碍，从而引起机体所需营养物质供给不足，增加患者营养不良的发生率[8-10]。与此同时CRP与患者肺功能指标中反应阻塞性通气功能障碍的FEV1/FVC(第一秒用力呼气容积/用力肺活量) 比值呈负相关关系[11]，即当患者CRP的水平越高，其所遭受到的气流受限也越为突出，进而引起患者呼吸能量耗损也较正常人增加，并且有研究者发现在COPD患者中可观察到其静息能量较正常人增多。黄蕾等[12]通过研究177 例COPD急性加重期的患者，发现这些患者的CRP 水平与前白蛋白、白蛋白以及总胆固醇等营养指标具有负相关性。本研究结果显示COPD营养不良组患者hs-CRP与BMI、白蛋白、前白蛋白具有负相关性 (P<0.05)。

血液NLR是近年来发现的一种新型炎症标志物，其依靠血常规结果便可计算得出，极为简单，是可在基层医院广泛使用的低成本检测指标，已在多种慢性疾病中进行了研究[13]。已被明确的是中性粒细胞的活化和聚集在COPD炎症进展中发挥着重要的作用，与COPD的严重程度密切相关[14]，中性粒细胞通过释放活性氧和蛋白酶破坏肺实质并刺激黏液分泌导致气道不同程度阻塞，气流受限[15]。然而研究表明在机体免疫调节及应答方面，淋巴细胞确发挥着重大作用，故在机体免疫机制发生异常、抗感染能力受到损伤时往往伴随淋巴细胞计数的下降。NLR比对单一指标预测机体炎症状态更具准确性、可靠性，故无论是中性粒细胞计数的增高亦或是淋巴细胞计数减少均会引起NLR结果升高；NLR已被研究者们广泛用于肿瘤系列、心血管系统、风湿性疾病及机体炎症反应的疾病中。国内外均有学者研究表明：NLR水平与炎症细胞因子CRP存在明显正相关，两者均可被用来评估机体的系统性炎症[16-17]。国外学者Kaya T等[18]通过调查95例内科老年患者，发现在老年患者中NLR水平与BMI、蛋白质等营养指标消耗相关，与营养状况正常的患者相比，患有营养不良或有营养不良风险的患者NLR 显著升高，表明NLR升高是预测营养不良或营养不良风险的独立危险因素，并意外发现BMI、白蛋白等营养指标与NLR存在明显的负相关关系。

本研究结果同样表明炎症指标hs-CRP、NLR与反应COPD患者营养指标的BMI、白蛋白、前白蛋白均呈负相关关系，与上述研究结果具有一致性。炎症反应与营养不良互为因果关系，一方面对于营养支持治疗不佳的患者，可通过控制炎症状态而改善营养状况。另一方面积极改进COPD患者的营养状态，可使其自身免疫力得到提升，从而限制炎症的发生发展，改善COPD患者病情。同时本研究指出了炎症指标对COPD患者合并营养不良风险的预测作用，COPD患者进行营养不良预测时，在仅有hs-CRP这一指标时，AUC为0.66，敏感性仅为0.50，故易出现营养不良的漏诊，不适合单独作为营养不良的筛选指标，NLR单独对COPD患者进行营养不良预测时，AUC为0.67，敏感性为0.88，NLR的AUC及敏感性均比hs-CRP高，将NLR、hs-CRP两项炎症指标联合预测COPD营养不良时，AUC为0.68、敏感性为0.93，均较两者单独检测时高，故可有效降低COPD患者营养不良的漏诊率。综上所述，炎症指标hs-CRP 、NLR水平与患者营养状况密切相关，说明在 COPD 患者营养不良的发生过程中，炎症反应起着重要的作用，这可能是COPD合并营养不良患者营养支持治疗疗效不佳的重要原因，故临床上针对营养不良患者除了必要营养支持外，也应该积极采取有效措施纠正患者的炎症反应状态，从而将患者的营养不良及时纠正过来。同时本文进一步指出加强两者联合检测对评估COPD合并营养不良的发生发展具有较高预测价值，有助于为临床医师尽早采取干预措施，改善COPD患者的临床预后提供依据。

鉴于本研究为回顾性研究且仅限于我院一家医院，且样本量仅有84例，故存在样本量小、资料相对不全、研究偏倚等多种不足，COPD营养不良患者与炎症反应之间的因果关系及具体机制尚难定论，下一步需要更高质量的大样本量多中心的随机对照研究进一步验证。