mFOLFOXIRI或mFOLFOX6作为局部晚期直肠癌新辅助化疗的研究：一项倾向性评分匹配分析

评论者：邱萌（四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤科，四川成都，610041；E-mail：qiumeng33@hotmail.com）

目的：术前放化疗（CRT）是局部晚期直肠癌（LARC）的标准治疗方法。然而，CRT未能降低转移性复发的风险，对肠道和泌尿生殖系统的副作用风险仍然是一个值得关注的问题。已有研究开始探索在LARC中仅使用mFOLFOX6或FOLFOXIRI的新辅助化疗。本研究试图比较mFOLFOXIRI或mFOLFOX6作为LARC新辅助化疗的疗效。

方法：回顾性分析2014年1月至2019年12月接受mFOLFOXIRI或mFOLFOX6新辅助化疗的LARC患者临床资料，包括来自一项前瞻性试验（NCT02217020）的数据。根据不同的新辅助化疗方案分为mFOLFOXIRI组和mFOLFOX6组。两组患者均接受全直肠系膜切除术（TME）。采用倾向性评分匹配分析的方法调整两组患者潜在的基线混杂因素，并比较两组患者的生存预后。采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险回归模型分析进行生存分析。

结果：平均中位随访时间为31.1个月。进行倾向性评分匹配分析后，每组各156例患者。mFOLFOXIRI组的病理完全缓解（pCR）率（17.9%vs.5.1%，P＜0.001）、3年无病生存率（DFS）（75%vs.66.7%，P=0.047）高于mFOLFOX6组，吻合口漏发生率（3.2%vs.9%，P=0.03）、远处转移率（16.4%vs.26.6%，P=0.013）低于mFOLFOX6组，差异均有统计学意义。接受mFOLFOXIRI新辅助化疗的患者Ⅲ级和/或Ⅳ级恶心或呕吐的发生率更高（7.6%vs.2.5%，P=0.04）。

结论：与mFOLFOX6相比，mFOLFOXIRI新辅助化疗方案提高了LARC患者的pCR率和3年DFS，并且降低了吻合口漏和远处转移的发生率。

【评论】长疗程同步放化疗是局部晚期直肠癌的标准术前治疗模式，随着对直肠癌复发模式和风险细化，对器官保留以及减低放疗毒性反应需求，该单一模式面临挑战，临床上开始涌现多种新辅助治疗模式：一类是在标准放化疗基础上做“加法”，比如不同放化疗序贯模式的全程新辅助放化疗，该类治疗模式适合于局部及全身复发风险均高或追求CR/肛门器官保留的患者；另一类则采用“减法”思路，比如单纯短程放疗或“去放疗化”即单纯新辅助化疗，该类治疗模式适合于局部复发风险较低、存在远处转移风险或不适合放疗的患者。单纯新辅助化疗模式可以更早明确肿瘤化疗敏感性，清除亚临床病灶，希望去放疗后“减毒不减效”，局部复发率和远处转移率不劣于放化疗，目前仍处在最佳人群、方案优化研究的摸索阶段。

该研究由中山大学第六附属医院邓艳红教授团队开展，他们团队是国际上较早开展直肠癌新辅助化疗系列研究的团队，2016年在Journal of Clinical Oncology杂志报道的FOWARC研究，率先在Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者中头对头比较含铂同步放化疗、标准5-FU同步放化疗以及mFOLFOX新辅助化疗的疗效，结果显示mFOLFOX新辅助化疗组的pCR率为6.6%，35.5%患者达肿瘤退缩分级0～1级（tumor regression grade，TRG 0～1），不论是3年DFS、OS和局部复发率均与其他两组无明显差异且避免了放疗不良反应[1-2]，表明单纯新辅助化疗的pCR率低仍是短板，但可带来较高的降期率和远期生存率，有望作为局晚期直肠癌新辅助治疗模式之一。基于晚期肠癌中FOLFOXIRI三药化疗客观有效率明显优于两药化疗，如作为新辅助治疗，可能进一步提高术前新辅助化疗的肿瘤降期率、R0切除率、MRF阴性率等。随后邓艳红教授团队开展的一项Ⅱ期FORTUNE研究表明4～6个周期mFOLFXIRI三药化疗作为局部晚期直肠癌新辅助化疗方案，pCR率高达20.4%，降期率为42.7%，与既往FOWARC研究标准放化疗（RCT）组进行倾向性评分匹配分析比较无明显差异[3]。邓艳红教授团队在该研究中进一步回顾性比较了mFOLFOXIRI与mFOLFOX6新辅助化疗的疗效和安全性，该研究纳入MRI分期为Ⅱ/Ⅲ期、距肛缘＜12 cm的直肠癌，通过倾向性评分匹配分析的方法平衡两组主要基线特征后，分析结果表明术前mFOLFOXIRI新辅助化疗可获得更高的pCR率（17.9%vs.5.1%）和3年DFS（75.0%vs.66.7%），更低的远处转移率（16.4%vs.26.6%），相当的局部复发率（9.7%vs.9.6%）和手术安全性；该研究中新辅助化疗后评估为T4期或MRF（+）者需追加放疗，三药组仅约10%患者追加放疗，在探索新辅助化疗最佳方案方面为后续开展前瞻性Ⅲ期研究提供了有价值的数据和经验。

直肠癌新辅助化疗模式目前主要在临床研究中开展，在成为公认的标准模式之前尚需要更多Ⅲ期RCT研究证据支持其在局部复发和长期无病生存方面不劣于标准放化疗，并在人群选择，化疗方案与疗程，早期疗效预测以及放疗解救时机等方面细化。PROSPECT研究是最早启动的一项比较新辅助化疗与标准放化疗疗效的Ⅱ/Ⅲ期RCT研究，纳入患者为局部复发风险较低（距肛缘5～12 cm的中上段直肠癌，临床分期为T2N1、T3N0或T3N1，可以实现R0切除，初始适合保肛手术），新辅助化疗组采用适应性设计，根据6周期FOLFOX方案化疗后肿瘤退缩程度（化疗疗效）给予直接TME手术或补充标准放化疗后手术[4]，PROSPECT研究最终结果尚未报道，纳入人群的标准设计表明更多专家认为新辅助化疗的确需要进行人群分层，中—低位直肠癌可能是适合的人群。中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队在2021 ESMO年会上报道了Ⅲ期CONVERT研究初步结果，研究比较单纯CapeOx新辅助化疗（nCT）或标准卡培他滨同步放化疗（nCRT）治疗MRF（-）的局部晚期直肠癌的疗效，主要终点为3年无局部区域失败生存，初步结果显示nCT组和nCRT组的pCR率（11.0%vs.13.8%）和良好降期率相当（40.8%vs.45.6%），nCT组降低了围手术期远处转移率（0.7%vs.3.1%）和预防性造口率（52.2%vs.63.6%）[5]，虽然需等待长期随访和主要研究终点数据，但初步结果提示新辅助化疗未来可期。

在探索新辅助化疗疗程、早期疗效预测方面，华西医院王自强教授开展了一项Ⅱ期研究，给予ESMO中低危风险的中低位直肠癌患者术前4周期CapOx新辅助化疗，拟探索2周期新辅助化疗后的早期疗效预测临床和影像学参数，结果表明4周期新辅助化疗的客观有效率为78.7%，pCR率为21.3%，2周期新辅助化疗后MRI的整合肿瘤长径缩小、mrTRG以及内镜黏膜退缩等表现与4周期后病理TRG密切相关，可作为早期化疗疗效预测工具[6]，也提示未来新辅助化疗研究中可采用与PROSPECT研究不同的设计，在更早的时间点评估和决策化疗疗程以及补充放疗时机。

局部晚期直肠癌新辅助治疗已进入精准分层和治疗“加”“减”并进的时代，多种治疗模式已就位，如何做到更理想的精准分层是关键。新辅助化疗作为新的治疗模式，已凸显了减少放疗反应和手术并发症的优势，也展现了初步的降期疗效，我们更期待该Ⅲ期研究的长期生存结果，最终使其成为标准治疗模式之一。