高糖代谢记忆引发大血管病变的中医病理探析

高 泓， 段玉红，谢红艳，富晓旭， 袁海泼，刘 桠，冷玉琳，田 野，谢子妍，谢春光

(1成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072； 2陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

大血管病变是糖尿病(diabetes mellitus，DM)致死致残的主要原因[1]，约80%的DM患者死于大血管病变[2]，每30 s全球就有一名DM患者因大血管损伤致糖尿病足而被截肢，而目前临床以降糖为核心的方案难以有效保护大血管。有研究认为，机体对早期高糖留有“不良印记”，即使后期血糖得到良好控制，但损伤因子会持续对大血管造成危害，这种现象被称为“代谢记忆”[3-4]。临床针对这些记忆因子进行治疗，依然不能阻止大血管的损伤进程，代谢记忆成为临床防控DM大血管病变的一个瓶颈问题。我们从中医视角对DM代谢记忆的发生、发展及大血管损伤作用进行分析，希望能够对临床抑制代谢记忆、阻止大血管损伤进程提供干预思路。

1 高糖代谢记忆是DM大血管持续损伤的重要因素

以降糖为核心的DM防控方案一直是临床DM慢性并发症干预的指导思想，但是多项大型临床循证试验研究证实：即使在后期接受强化降糖治疗，血糖控制良好，但DM大血管损伤并不能得到有效控制，最终导致大血管并发症的发生[5-10]。

西医学以“代谢记忆”对此进行解释：早期糖代谢紊乱会对机体留下不良“记忆”，后期即使糖代谢紊乱被纠正，而“记忆”会持续，表现于各种损伤因子，如氧化应激因子、炎症因子、晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproducts，AGE)、晚期糖基化终末产物受体(receptor of advanced glycation endproducts，RAGE)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)等，并不会随高糖的纠正而消失，反而持续积累，进而损伤大血管，最终导致了DM大血管并发症的发生[11]。

研究认为，代谢记忆的形成有AGE-氧化应激循环和氧化应激-损伤恶性循环两个阶段[12-13]。在糖代谢正常的情况下，AGE水平维持在一个相对平衡的状态，当糖代谢异常，AGE通过非酶促作用产生并沉积于血管内壁，通过与RAGE 结合而产生大量ROS，大量的ROS一方面会加重机体的炎症反应，另一方面又会促进AGE与 RAGE 的生成与累积[14-15]。因此，在AGE与氧化应激的恶性循环促进下，导致了线粒体中呼吸链蛋白糖基化、DNA 损伤以及细胞外基质组成和结构的异常改变[16]，最终形成了独立于高血糖的损伤循环作用，导致内皮功能损伤，发生DM大血管病变[17]。

如上所述，AGE触发了代谢记忆的循环，氧化应激是其重要因素，炎症因子、DNA损伤是代谢记忆持续的关键作用因子。目前临床基于这样的认识，进行了相应的干预措施。

2 针对代谢记忆损伤因子的治疗难以有效保护大血管

抑制AGE的生成是干预代谢记忆的关注重点，氨基胍是一种小分子亲核肼化物，可以和葡萄糖中间体相互作用，对高血糖状态下体内的蛋白质糖基化修饰进行抑制，阻止AGE生成，减少血管内 AGE沉积。尽管动物实验及体外实验证明氨基胍有良好的药理作用，但临床试验证明其安全性欠佳，故现已退出临床[18]。

氧化应激是代谢记忆的中间环节，可加重炎症反应，促进“代谢记忆”的恶性循环，同时也可对组织造成直接损伤，因此，抗氧化应激可能是阻止“代谢记忆”的手段之一。但是近期临床试验显示，使用抗氧化剂补充治疗，如维生素类抗氧化剂，并不能有效抑制代谢记忆的不良影响[19-21]。

因此，虽然对代谢记忆引发大血管的机制进行了深入的研究，但目前针对这些记忆损伤因子进行的临床治疗依然不能有效阻止代谢记忆保护大血管。那么代谢记忆现象的本质是什么？又该如何解决？

3 中医视角下，代谢记忆是邪毒销蚀正气的持续过程

DM大血管并发症是在DM基础之上引发的动脉粥样硬化病变，类似中医消渴而导致的脉痹。

其发生是在先天禀赋不足、后天饮食不节、劳逸过度的条件下，脏腑失常，脾虚土殆，脾不散精，浊毒内生，糖毒弥漫，发为消渴；毒蕴伤正，一方面困滞脾土，增生浊毒，另一方面耗气伤阴，阴亏舟滞，气损行难，终至浊毒鴟张，搏击脉壁，脉厚道窄，发为脉痹。

如《素问》所言“脾濡则脉厚”，病变脏腑以脾土为要，病理因素为内生浊毒，病发于脉壁管道。内生之浊毒的脾土虚殆不能散精，郁久而生，根据其理化属性可分为显性邪毒和隐匿伏毒：显性邪毒量多质厚，显现易见，如糖脂浊毒；隐匿伏毒量微质薄，隐匿难查，如氧化应激等损伤因子。

代谢记忆仅着眼于祛除显性邪毒，但伏毒仍在，且脾不散精的根本未解决，则伏匿浊瘀邪毒日益积累壮大，困滞脾运，销蚀机体。邪蚀伤正，正殆生邪，互为因果，终至毒盛正损，发为DM大血管病变之脉痹[22-24]。所谓代谢记忆引发的大血管损伤，其实是“邪蚀-正殆”恶性循环下，伏毒积累、蔓延及壮大的过程。

目前认识到的代谢记忆损伤因子如炎症因子、AGE等，仅仅是内生邪毒中被发现、定义的部分而已，还有大量类似物质伏匿体内，起着各种损伤作用，即“伏毒”。现代西医学针对这些已知代谢记忆损伤因子的干预，并不能完全清除所有浊瘀邪毒，更关键的是，此时正气损殆、脾土亏虚的根本没有被纠正，所以即使清理再多的邪毒，但是源头仍在，循环自生，所以代谢记忆并不能被阻断，而且持续积累，日益恶化。

4 代谢记忆的干预应以打破邪蚀正殆的循环作用为重点

综上所述，代谢记忆中脾虚正损是基础，邪蚀正殆是核心，邪毒与正殆二者循环促进，单独解决任何一方均无法打破其交互作用。因此，在临床干预DM代谢记忆保护大血管，需立足亏虚之脾土，益脾气养脾阴以扶正——遏邪毒之源，祛浊邪畅血脉以剔邪——助正气得复，打破邪蚀与正殆的循环作用影响。现代中医临床研究证实了以健脾扶正、祛浊剔邪为主旨阻止代谢记忆保护大血管的干预疗效[25-26]，但是在其机制阐释方面仍需深入研究，对其病理进程进行细致展示。