中医对减轻前列腺癌内分泌治疗相关潮热的研究进展

陆 莹，刘筱迪，牛潇菲，李小江

(1天津中医药大学第一附属医院肿瘤科， 2国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381)

据2021全美癌症统计报告显示，前列腺癌发病率跃居男性恶性肿瘤的首位，死亡率居第2位，仅次于肺癌[1]。2004—2018年我国前列腺癌死亡率呈明显上升趋势[2]。前列腺癌内分泌治疗是贯穿前列腺癌整个病程的重要临床治疗方案，通过降低机体内的雄激素来抑制前列腺癌细胞的生长，与此同时也会引发潮热等血管舒缩症状，伴随患者内分泌治疗整个疗程，极少能自行缓解[3]，严重影响患者生活质量，甚者导致治疗中断。目前国内西医治疗主要是药物治疗(如孕激素、抗惊厥药、抗抑郁药、抗肾上腺素能药、抗胆碱能药)[4]，但长期治疗效果不佳、药物毒副反应大且呈剂量依赖性[5]，而中医在改善患者潮热症状方面具有独特的优势。现将近年来中医对减轻前列腺癌内分泌治疗相关潮热研究进展概述如下。

1 辨证论治

关于前列腺癌内分泌治疗出现潮热等血管舒缩症状的病因病机，大多数医家认为与“肾”有关。中医认为激素归属于“阴精”之范畴，《素问·六节藏象论》中云“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”，张景岳曰“命门之水，谓之元精”，《类经附翼·求正录·真阴论》中言“肾有精室，是曰命门”， 即命门为肾所系，调节内分泌可从“肾”着手[6]。本病病机可归纳为脏腑功能紊乱，阴阳气血失调，肾虚为本，肝、脾、肺、心、三焦等脏腑兼夹受累。李辅仁认为此阶段以“虚”为本，肾之精气骤减，天癸耗竭，冲任二脉气血亏虚，阴阳失调，脏腑功能紊乱，累及肝、脾两脏，故见潮热、汗出等症，临床以肝肾阴虚、脾肾阳虚证型为主，治疗着重补肾，调和阴阳气血[7]。彭煜等[8-9]提出此阶段病机责之于肾气虚，精血亏耗，水不涵木而肝阳偏亢，以肾阴虚为主，累及肝肺乃至心等多脏腑，故宜益气养阴，多脏同治，立足于“壮水以制阳”并辅以软坚散结，善用大补阴丸合消瘰丸加减。贾英杰教授认为“正气内虚、毒瘀并存”为前列腺癌的发病机制，肾气亏虚、肾精不足为其内在病因，累及肝、肺、三焦[10]。内分泌治疗后折煞正气，伤及气阴，损耗肝阴肝血，虚火内生，循肝经上蒸熏津外泄而见烘热汗出不止，治宜“滋水以涵木”；肺主治节，为水之上源，肾者水脏，主津液，肺肾同为阴质之脏，阴最易亏，水液气化失司亦见汗出，金水相生，虚则补其母，故兼养肺滋阴润燥，以充盈肾水；三焦总领五脏六腑，三焦通达则内外左右上下皆通，故治疗过程中亦强调疏通三焦气机，和中气以降水火，机枢旺，水津通调则汗出自止。周智恒教授认为前列腺癌患者癌毒内伏，瘀浊留滞，内分泌治疗伤及中焦脾胃，中焦失运，气血运化不足而见气虚血瘀之证，治疗着眼于益气解毒祛瘀[11]。

2 中药汤剂

2.1 古方化裁

不少医家以古方为底，治法多不离滋阴清热、培补肝肾，临证加减化裁，验效于临床。

滋水清肝饮源于清代高鼓峰所著《医宗己任编》，全方为六味地黄汤合丹栀逍遥散化裁而成，旨在滋阴养血、清热疏肝，以治疗腰酸膝软、骨蒸潮热、自汗盗汗、五心烦热等症状为主的肝肾阴虚、相火内扰者。赵文硕等[12]采用加味滋水清肝饮进行临床观察，结果表明可有效改善患者临床症状。

六味地黄汤最早出自宋代钱乙《小儿药证直诀》，六味中药合而成方，通补开合。《医方论》中曰：“有熟地之腻补肾水，既有泽泻之宣肾浊以济之；有萸肉之温涩肝经，既有丹皮之清泄肝火以佐之；有山药之收摄脾经，既有茯苓淡渗脾湿以和之。”全方三阴并治，洵补方之正鹄，对于内分泌治疗后肝肾阴虚，虚火上炎者临证验效颇佳[13]。知柏地黄汤出自《医宗金鉴》，在六味地黄丸的基础上加用知母、黄柏以加大清下焦相火之度[14]，全方奏滋补肝肾阴血、清热生津之效，降低了内分泌治疗所致潮热的发生率[15-16]。

加味参芪地黄汤源自清代沈金鳌《沈氏尊生书·卷三·大肠病方》，全方攻补兼施，药精力专，三补三泻以奏健脾补肾、益气养阴之效，使先天之精得以濡养，后天之精化生有续[17]，临证加减能缓解内分泌治疗所带来的潮热等不良反应[18]。

2.2 自拟方

前列腺癌病变在下焦，肾中精气虚衰，膀胱气化失约，水液代谢失调，水湿痰瘀留滞，日久痰湿瘀毒缠绵、损耗精气而发癌瘤，多病理因素兼杂，证型多为虚实夹杂证，而施以雄激素剥夺治疗的内分泌治疗无异于损耗“先天之精”，阴阳失衡，近年来众多医家结合前列腺癌治病特征及临床经验自拟方药，强调分清邪正盛衰，辨证施治、灵活施用攻补法度，增效减毒，调和致中，使阴阳恢复平衡，阴阳自和则疾病向愈[19]。贾英杰等[20]提出本病“毒、瘀、湿”交织，治疗以“益气解毒祛瘀利湿”为主，病证结合，攻补兼施，自拟益气解毒祛瘀方(生黄芪30 g、太子参15 g、白花蛇舌草15 g、猫爪草15 g、郁金10 g、姜黄10 g、车前草15 g、黄柏15 g、石韦15 g)，降低了患者潮热等血管舒缩症状的发生率[21]。有学者在长期临床实践中制定出扶正化瘀方，基本方药组成为：生黄芪、太子参、白术、茯苓、白芍、赤芍、当归、郁金、牛膝、炙甘草，扶正祛邪并举，可在一定程度上改善患者潮热汗出等不良反应[22]。周智恒教授自拟“周氏芪凌汤”(黄芪、冬凌草、太子参、生地、熟地黄、炒党参等)以益气解毒祛瘀，联合应用对西医治疗所造成的潮热等不良反应起到改善作用[11]。张平等[23]认为此病病位在脾肾，湿、痰、瘀、热、毒胶结，治以益肾健脾、抗癌解毒，自拟前列腺癌I号方，全方组成为：生地黄15 g、黄精12 g、白术15 g、茯苓15 g、薏苡仁30 g、白花蛇舌草30 g、姜黄10 g、河白草30 g，减轻了去势相关不良反应。王晶等[24]认为，前列腺癌患者肾气本弱，加之长期内分泌治疗进一步耗损肾精，各脏腑失于滋润、濡养而致潮热多汗、五心烦热等阴虚内热之象，治疗着重补虚扶正，法宜滋肾养阴清热，自拟补肾颐年方(黄芪、熟地黄、山药、山茱萸、炙龟板、茯苓、泽泻等)，研究证实联合应用补肾颐年方可明显改善晚期前列腺癌雄激素剥夺治疗所致的潮热等血管舒缩症状。

3 中药注射液

中药注射液将中医药理论与现代生产工艺相结合，因其生物利用度高、疗效显著、使用便捷而受到患者的青睐。鸦胆子油乳是从植物鸦胆子的果实中提取的脂肪油，对癌细胞有很强的亲和力和杀伤抑制作用[25-26]。郁超等[27]纳入67例中晚期前列腺癌患者进行随机对照试验，结果显示，与单独西医治疗相比，联合应用“鸦胆子油乳”能一定程度地减轻去雄激素药物的副作用，改善患者潮热症状。参芪扶正注射液由党参、黄芪为原料提取制作而成，黄芪健中固表、补气升阳止汗，党参补脾养胃、润肺生津、健运中气，党参偏阴而补中，黄芪偏阳而实表，二药相合，阴阳相济，相辅相成，共奏扶正祛邪之效。现代药理研究发现，黄芪富含黄酮类、三萜皂苷类、多糖类等有效活性成分，有扩张血管、降低血压的功能[28]，从而能够在一定程度上改善潮热、汗出等血管舒缩症状。党参中含有多糖、生物碱、黄酮类及酸类[29]等物质，具有调节免疫力、抗肿瘤等作用[30-32]。尹绢等[33]收集前列腺癌老年患者42例，随机分为2组(治疗组21例，对照组21例)，对照组行间歇性内分泌治疗，治疗组联用参芪扶正注射液，观察3个月后结果显示，治疗组的潮热、盗汗等症状的发生率明显低于对照组。

4 中成药

中成药因其服用方便、效果颇佳而逐渐被患者所认可，治疗原则不离扶正、祛邪二法，各有侧重，辨证施治，阴阳同调。刘浩等[34]将90例前列腺癌患者分为对照组和治疗组：对照组给予西医内分泌治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用健脾益肾颗粒，其方由白术、菟丝子、女贞子、补骨脂、枸杞子、党参组成，诸药合用以补虚扶正为主，共奏健脾益肾之效，结果显示治疗组中医症状评分(包括潮热、汗出等)优于对照组，说明健脾益肾颗粒可以提高晚期前列腺癌患者生活质量和减轻内分泌治疗后出现的去势综合征。日本一项前瞻性单臂横断面研究评估了桂枝茯苓丸治疗接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者潮热的有效性和安全性，25例患者完成了12周治疗，结果显示治疗后4、8、12周，潮热发生强度得到显著改善，潮热频率在8周访视时显著降低，8周访视后潮热持续时间也显著缩短，说明桂枝茯苓丸对于出现潮热症状的前列腺癌患者而言是一种有效且安全的治疗方法[35]。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、白芍或赤芍五味药材相配而成，全方以温通活血，消痰散瘀为主，即从实论治，重在祛邪，且均药力较缓，祛邪而不伤正气，渐消其症，有控制瘤灶之效。

5 针灸治疗

《素问·至真要大论》指出，治病应“谨察阴阳所在而调之”。前列腺癌患者经长期内分泌治疗后阴阳气血失调，治宜调和阴阳，阴阳并重，以平为期，针灸通过对穴位刺激以奏调和阴阳、疏通经络、协调脏腑之效，调整全身脏腑经络气血，激发机体平调阴阳、气血条达之潜能[36]。关于其发挥作用的机制，研究表明，针灸可能通过调节内啡肽类、5-羟色胺等神经介质影响体温调节中心，从而在一定程度上缓解潮热症状[37-38]。国内外临床试验证实针灸对减轻前列腺癌患者内分泌治疗所带来的潮热、汗出等血管舒缩症状有独特疗效，BEER等[39]纳入了22名潮热评分(hot flashes score，HFS)>4分的男性，接受为期4周的电针治疗(2次/周)，然后按照预先设定的治疗计划再进行为期6周的电针治疗(1次/周)。4周后，22例患者中有9例(41%，95%CI：21%～64%) HFS降低50%以上；7周后，有12例(55%，95%CI： 32%～76%)HFS 降低50%以上。而且在治疗过程中，没有出现患者的HFS显著增加的情况，这为针灸治疗潮热的潜在益处提供了证据。一项前瞻性研究纳入17例有内分泌治疗史及伴有潮热症状的前列腺癌患者，行每周2次持续4周的针灸治疗(取穴：胆囊穴、三阴交、太溪、足三里、膀胱俞、肾俞、太阳、神门、内关、曲池)，结果显示治疗后2周、6周、8个月时HFS均有极大改善，且均无副作用[40]，说明针刺可以很好地控制患者内分泌治疗相关潮热，值得临床推广。一项前瞻性的多中心研究将31名男性随机分为电针组和传统针灸组，持续治疗12周[41]。治疗后，电针组的HFS下降78%，传统针灸组下降73%，分别有57%和47%的人报告潮热频率下降超过50%，24%的人报告潮热频率下降30%。停止治疗9个月后，电针组潮热频率为18%，传统针灸组潮热频率为46%，均保持基线水平50%以下的潮热频率，显著减少了患者的潮热症状，减轻了患者的痛苦，提高了患者生活质量，表明针灸治疗等同于或优于药物治疗，应被视为治疗这些症状的替代疗法，值得临床进一步探究与推广。

6 耳针治疗

《灵枢·五阅五使》中云：“耳者，肾之官也”，《灵枢·脉度》载“肾气通于耳，肾和则耳能闻五音矣”，肾脏生变可通过经络反映到耳郭相应区域，刺激耳穴即调补病脏，疏通经络，运行气血，燮理阴阳[42]。60名接受雄激素剥夺治疗的晚期前列腺癌男性接受了耳针治疗，1次/周，共10周，结果显示，患者白天和夜间潮热频率和强度有显著降低，分别为69%、50%以及70%、63%。治疗副作用仅限于2名男性血管舒缩症状加重患者，并且时间短暂，只持续了几秒钟[43]。10例内分泌治疗后有潮热症状的前列腺癌患者，按协议接受3个疗程的96 h间歇性耳穴电针治疗，结果显示，疗程结束后患者血管舒缩症状的发生频率、持续时间和严重程度均显著降低，提高了患者生活质量[44]。

7 结语

近年来，随着内分泌治疗在前列腺癌中的应用愈加广泛，其所带来的潮热等不良反应也愈加引起我们的重视，如何有效缓解潮热症状、提高前列腺癌患者的生活质量是我们亟待解决的难题与重点。中医治疗强调辨证施治、标本兼顾、个体化治疗，且治疗方式趋向多元化，中药汤剂、中成药、中药注射液、针灸、耳针等治疗效果显著，其简、便、廉、验的特征优势为更多的患者所接受，对治疗内分泌相关潮热症状有良好的应用前景。但是，现阶段中医对于前列腺癌内分泌治疗潮热的研究仍有许多不足，对其病因病机、中医辨证分型、诊疗方案、疗效评价等尚无统一标准，目前文献对中医药治疗前列腺癌内分泌治疗相关潮热的临床研究及作用机制报道较少，影响了对其进一步的深入研究，且缺乏大样本随机对照试验及长期随访数据，缺乏大数据的循证研究结果支持，证据等级较低，阻碍了中医疗法的推广。因此，亟须制定中医辨证分型的客观评价体系，开展大样本、多中心的随机对照试验研究，加大基础及机制研究，进一步明确中医药的临床疗效及作用机制，为中医治疗前列腺癌内分泌治疗相关潮热提供确切的依据。