抗胆碱能药物对慢阻肺患者睡眠质量的影响

朱予津 高维 胡红

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)简称慢阻肺，目前全世界范围内其发病率和死亡率都在持续升高。2018年我国流行病学调查显示我国约有1亿患者[1]。COPD患者表现为持续、进行性发展的气流受限，同时有害颗粒或气体导致患者气道及肺部慢性炎症反应进而加速肺功能的降低和肺损伤。慢阻肺的局部炎症可演变为全身炎症，导致患者夜间发病率和死亡率上升[2]。

全球慢性阻塞性肺疾病倡议组织(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)指出，支气管舒张剂是稳定期COPD治疗的一线用药，常见支气管舒张剂主要包括β2受体激动剂和抗胆碱能药物。抗胆碱能药物的治疗效果，长效制剂优于短效制剂、吸入制剂优于口服给药。以噻托溴铵粉吸入剂为例，其起效慢但作用时间超过24小时，能降低患者急性加重及相关住院率、改善症状及健康状况[3]。

抗胆碱能药物作用机制主要是与乙酰胆碱竞争气道平滑肌细胞膜上M3受体，M3受体主要分布于大气道的气管平滑肌和腺体，抗胆碱能药物可抵消乙酰胆碱引起的气道收缩从而间接舒张气道，同时可减少腺体的分泌。人在夜间副交感神经兴奋性升高，其神经节释放的乙酰胆碱，激活气道平滑肌M3受体引起收缩气道及腺体分泌增加[4-5]。近年，很多学者发现并证实了抗胆碱能药物能够改善COPD患者的睡眠质量，本文从三个方面对此进行综述。

COPD患者睡眠障碍的临床特点

一、睡眠障碍是COPD患者最常见症状之一

睡眠质量是COPD患者急性加重风险和生活质量的独立预测因素，睡眠障碍提示慢阻肺患者远期预后不良[6]。一项来自5个欧洲国家的真实世界研究显示，约78%的COPD患者存在睡眠障碍，主要包括入睡及维持睡眠困难、频繁觉醒和晨起疲惫感[7]。

二、COPD患者睡眠障碍受多种因素的影响

COPD患者睡眠障碍是失眠、低氧血症、高碳酸血症、炎症、慢阻肺药物、尼古丁使用等一种或多种生理因素导致结果，合并症和原发性睡眠障碍也可导致COPD患者睡眠中断[8-9]。一项多中心回顾性观察研究发现，吸入性糖皮质激素的使用、喘息、CAT及mMRC呼吸困难评分与睡眠质量差呈正相关，CAT评分是睡眠质量差的独立危险因素(OR=1.09，95 % CI, 1.04～1.14，P<0.001)。而且，睡眠质量差的COPD患者咳痰更显著[10]。慢阻肺-阻塞性呼吸睡眠暂停重叠综合征(Chronic Obstructive Pulmonary Disease-Obstructive Sleep Apnea，COPD-OSA)是COPD常见的一种合并症，其在COPD患者中患病率为2.9%～65.9%[11]，其发病与COPD表型有关，肺气肿型及低BMI患者OSA比例低，而慢性支气管炎型及较高BMI患者OSA比例高[12]，夜间氧合和睡眠质量更差，与心血管疾病增加、生活质量下降、COPD频繁加重以及医疗费用增加有关[9]，早期识别和干预可减少COPD急性加重患者再入院率和急诊就诊率[13]。

三、COPD患者的睡眠障碍与夜间呼吸症状有关

COPD患者中，失眠的比例较正常人显著升高[14]，夜间呼吸症状与睡眠欠佳相关，39.1%夜间睡眠障碍患者有咳嗽、咳痰或打鼾等一种呼吸道症状，52.8%的人具有两种以上症状[8]；随着病情进展，COPD患者晨起和夜间症状更显著，夜间症状可预测COPD患者更高的死亡率和急性加重率，且与晨起症状有一定相关性[15]。COPD患者夜间以咳嗽咳痰、喘息、呼吸困难为主。夜间呼吸困难的患病率随COPD严重程度而增加，并与白天呼吸症状和心脏病合并症相关[16]。夜间呼吸困难是COPD患者预后不良的重要预测指标[17]。

四、COPD患者普遍存在夜间低氧血症

低氧血症可能是引起夜间呼吸困难和睡眠障碍的原因之一，即使白天氧饱和度在90%～95%的COPD患者，也有约70%的患者存在夜间低氧血症[17]。夜间低氧血症定义为夜间血氧饱和度<90 %的时间≥总睡眠时间的30% 或≥2小时，夜间平均血氧饱和度<90 %。其危险因素为：觉醒时SaO2≤93 %、FEV1<80%、肥胖、“紫肿型”等[18]。据统计，16%～77%的COPD住院患者存在夜间减氧饱和度[19]。COPD患者夜间低氧可引起一系列并发症。如肺动脉高压、红细胞增多症、系统性炎症、骨骼肌功能障碍、神经认知功能障碍等[20]。

总之，睡眠障碍在COPD患者中常见，是他们生活质量的独立影响因素；COPD患者睡眠障碍主要受夜间呼吸困难等症状和低氧血症的影响；长期夜间低氧血症可引起肺动脉高压等一系列并发症因；COPD-OSA夜间氧合更差，应注意筛查和及早干预。

COPD患者睡眠障碍的发生机制

COPD患者睡眠障碍分为睡眠质量下降和睡眠相关呼吸障碍。睡眠质量下降主要表现为入睡困难、睡眠效率下降、觉醒频次增加等，COPD患者的咳嗽、咳痰、呼吸困难、药物、合并症等，均可影像睡眠质量，本节主要讨论睡眠相关呼吸障碍的发生机制，睡眠相关呼吸障碍主要包括OSA、睡眠相关低通气、睡眠相关低氧血症。

一、OSA

OSA是一种以睡眠打鼾伴呼吸暂停和日间思睡为主要临床表现的睡眠呼吸疾病。COPD-OSA患者在阻塞性呼吸事件发生后，往往不能恢复到正常的氧合基线水平，这类患者较单纯 OSA 或COPD有更严重的与睡眠有关的低氧血症，更易出现白天高碳酸血症，更容易引起肺动脉高压以及发展成慢性肺源性心脏病。

二、睡眠相关低通气

睡眠相关低通气是指多种原因导致睡眠PaO2降低 PaCO2增高的疾病，正常人在睡眠期间可能出现低通气，特别是 REM期，由于气流阻塞、呼吸肌功能异常、对缺氧和高碳酸血症的通气反应降低等因素，使慢阻肺患者睡眠期间中通气下降更突出。正常人分钟通气在 NREM 睡眠期间下降约 16%，在 REM 睡眠期间下降 32%。睡眠时，PaO2可以减少 3～10 mmHg，PaCO2可以升高2～8 mmHg。在正常人中氧饱和度只会略有下降，然而，COPD患者日间血样饱和度常在93%以下，参照氧合血红蛋白解离曲线的陡峭部分(描述了PaO2和氧饱和度之间的关系)，轻微的氧分压下降最终导致明显的氧饱和度下降，因此日间血氧饱和度是预测夜间低氧血症的重要因素之一[6]。由于临床中持续监测全夜睡眠期间的 PaCO2的数据有限，这部分机制仍在探索中。

三、睡眠相关低氧血症

睡眠相关低氧血症指由全身或神经系统疾病导致的睡眠低氧，临床上表现为无睡眠相关低通气的SaO2下降，有以下机制：其一为体位因素，夜间患者多采用卧位，卧位时上气道狭窄、小气道闭塞及肺过度充气均可加重；研究发现，存在卧位呼气流量受限(Expiratory Flow Limitation，EFL)的COPD患者，夜间呼吸困难较无EFL者更显著，通过强制振荡技术(Forced Oscillation Technique，FOT)和呼气负压(Negative Expiratory Pressure，NEP)方法筛查COPD患者是否存在EFL，可反映出姿势性动态肺过度充气情况[21]；其二为夜间神经调控因素①睡眠时呼吸驱动力下降、夜间迷走神经兴奋、气道阻力增加及气道分泌黏液增加，导致COPD患者睡眠时潮气量、每分通气量下降和功能残气量(Functional residual capacity , FRC)下降、肺过度充气、横膈变平、呼吸辅助肌的紧张度和活力下降、V/Q失调加重[15]；②有学者认为，COPD患者呼吸困难，可由吸气神经驱动(Inspiratory Neural Drive，IND)的增加与呼吸系统机械反应不足的失衡引起，这种现象称为神经机械分离[22]；研究发现COPD患者夜间呼吸力学恶化，肺过度充气，加剧神经机械分离。夜间总气道阻力、肺过度充气、IND、食道和横膈肌压力波动均明显增加[23]；③夜间大脑对低氧和高碳酸血症的调节减弱，夜间主要由化学感受器和呼吸中枢参与呼吸调控，通过PaO2、PaCO2和 pH 水平间接影响呼吸节律的效能差[8]。以上因素均可导致患者夜间低氧血症的发生。

综上，COPD患者睡眠障碍有多种因素参与，其中低氧血症的发生机制包含迷走神经张力升高、气道分泌物增多、气道阻力增加等，而抗胆碱能药物能够减慢心室率、舒张气道、减少肺过度充气、改善呼吸肌疲劳、降低呼吸肌做功失代偿时出现的严重的微觉醒和低氧血症，从而对夜间氧合带来积极帮助、改善其睡眠质量。

抗胆碱能药物改善COPD患者睡眠质量的证据

COPD患者睡眠障碍的评估：含主观评估和客观评估。主观评估包含非特异性评分量表(PSQI、ESS、STOP-Bang、SRSS等)和特异性评分量表(CASIS等)；客观评估包含夜间血氧和二氧化碳、多导睡眠图(判定睡眠障碍的金标准)、肺功能指标(动态吸气量IC等)、呼吸系统动力学检测。

一、抗胆碱能药物作为药物治疗的基石可改善COPD患者夜间氧合、降低心率、改善肺功能。研究证实，重度COPD患者吸入抗胆碱能药物噻托溴铵(思力华®吸乐®18ug/日)4周后，REM和总睡眠时间内SaO2%较安慰剂组均有明显改善[24]；另一项研究发现与安慰剂相比，噻托溴铵(思力华®吸乐®)治疗4周显著改善患者夜间最低SpO2%和SpO2%变化趋势，降低心率。该研究纳入仅夜间低氧的中-重度稳定期COPD患者37例，评估每晚睡前单独应用噻托溴铵、福莫特罗对患者夜间氧合和肺功能的改善，并以安慰剂作为基础对照，两组患者每晚用药后1h肺功能(FEV1和IC)均明显改善；研究证实，应用β2受体激动剂，福莫特罗1h后患者最低SpO2%明显下降，夜间心率增高，但抗胆碱能药物噻托溴铵持续改善夜间SpO2%，患者最低SpO2%变化与FEV1和IC的改善呈正相关，而与心率变化呈负相关[25]。

二、抗胆碱能药物显著减少COPD患者夜醒次数及全天急救药使用次数。一项对照、多中心、双盲、随机实验分别纳入中重度稳定期COPD患者噻托溴铵(思力华®吸乐® 18ug/日)组，550例和安慰剂组371例，随访13周。评估患者晨起和夜间肺功能、由症状引起的夜醒和急救药的使用次数以及生活质量。结论显示，噻托溴铵显著减少COPD患者周平均夜醒次数(0.356±0.006vs0.421±0.007,P<0.001)，早晨-夜间使用噻托溴铵较安慰剂组均明显减少急救药物使用频次(2.6vs3.7/24h，P<0.001)，无论晨起或夜间的PEF噻托溴铵组较安慰剂组均有明显改善[26]。一项前瞻性研究纳入了200位40岁以上轻-中度COPD患者(GOLD I～II级)，结论显示抗胆碱能药物噻托溴铵粉吸入剂(思力华-吸乐)与噻托溴铵软雾剂(思力华-能倍乐)均可改善患者最低睡眠血氧饱和度和动脉血氧饱和度<90%的睡眠时间。思力华-吸乐，可改善患者睡眠质量，延长睡眠时间20分钟，同时延长REM期并减少了觉醒次数；思力华-能倍乐与基线对比，全面提高睡眠质量，睡眠延长54分钟，思力华-能倍乐在改善患者动脉血氧饱和度<90%的睡眠时间方面优于思力华-吸乐[27]。

三、短效抗胆碱能药物及其复方制剂可改善COPD患者睡眠。短效抗胆碱能药物异丙托溴铵可显著改善COPD患者夜间氧合、延长REM睡眠时间，改善睡眠质量。一项为期4周的双盲随机对照研究纳入了中-重度COPD患者。分别检测了不同受试者的夜间SaO2、多导睡眠图、主观睡眠质量评分(VAS)和肺功能，结果显示异丙托溴铵可显著改善COPD患者夜间氧合、睡眠前肺功能指标(FVC和呼气中期流速)、延长REM睡眠时间、改善睡眠质量，而且患者夜间氧合越严重，治疗后血氧分压改善越明显[28]。阿地溴铵改善COPD患者夜间氧饱和度的减低，延长REM睡眠时间[29]；茚达特罗/格隆溴铵改善中重度COPD患者睡眠质量，但未改善夜间氧合[30]；阿地溴铵/福莫特罗可持续改善夜间动态呼吸力学(呼吸肌负荷和呼吸做功)及吸气神经驱动(IND)，尽管晨起深吸气量(IC)谷值没变，但给药后10～12小时IC曲线下面积值(AUC)有明显改善[31]。

综上所述，睡眠障碍是COPD患者常见症状，影响患者生存质量和远期预后。COPD患者受体位和昼夜神经调控的影响，夜间气道阻力增高、迷走神经张力升高、气道分泌物增多等。抗胆碱能药物可抑制夜间胆碱能张力，改善动态肺过度充气和肺泡通气，从而改善患者夜间氧合和睡眠质量。临床工作中，医师有必要提高对COPD患者睡眠质量的关注，同时研究中应关注患者年龄、临床表型及其他潜在的混杂因素的分型，还要关注药物的作用机制及不良反应，为COPD患者睡眠质量的改善作出努力。