结直肠癌RAS、BRAF、HER-2基因的状态与临床病理特征的关系

翁宏达，杨秀峰★，白化天

（1. 内蒙古医科大学研究生院，内蒙古 呼和浩特 010000 ；2. 内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院、鄂尔多斯市中心医院，内蒙古 鄂尔多斯 017000）

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一。近年来，CRC在我国的发病率呈逐渐上升的趋势。利用现代分子生物学技术可对CRC 的分子发病机制进行深入的研究，这对此病的早期诊断及个体化治疗至关重要。研究发现，丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK） 信 号 传 导通路的异常激活在CRC 发生发展的过程中起到重要作用[1]。MAPK 信号传导通路上的KRAS、NRAS、BRAF 及HER-2 基因是表皮生长因子受体（epidermal growth fatctor receptor,EGFR） 信号传导通路中的关键分子。上述基因的突变已被证实会在CRC 发生发展的过程中起到重要作用。目前，临床上对KRAS、NRAS、BRAF 和HER-2基因突变与CRC 患者临床病理特征之间的关系仍缺乏了解。在本文中，笔者通过分析CRC 患者KRAS、NRAS、BRAF 及HER-2 基因常见位点的突变情况，探讨上述基因的突变与CRC 患者临床病理特征（包括肿瘤位置、家族史、性别、年龄、体重、吸烟史、饮酒史、肿瘤大小、分型、是否有远处转移和临床分期等）之间的关系，以期为CRC 患者的个体化治疗提供理论依据。

1 KRAS 基因突变与CRC 患者临床病理特征的关系

RAS 蛋白是一类可在所有细胞中表达的蛋白质家族（主要成员包括KRAS 蛋白和NRAS 蛋白），其作用是在细胞内传递信号。这些信号可刺激细胞增殖。有研究指出，RAS 基因突变在男性群体和女性群体中的发生率相近。关于KRAS 基因突变肿瘤的发生部位，目前临床上的研究结果并不一致。一些研究表明，KRAS 基因突变与肿瘤的发生位置无关。而另一些研究发现，KRAS 基因突变肿瘤更频繁地发生在盲肠区。EGFR 是一种膜结合受体酪氨酸激酶。有研究指出，CRC 的发生、发展与患者存在EGFR 的异常表达密切相关。相关的研究表明，KRAS 基因突变是EGFR 生物治疗耐药的预测特征。这与一些研究的结果相符。例如，有研究发现左侧CRC 患者对抗EGFR 治疗更敏感。这可能是因为，与右侧CRC 患者相比，左侧CRC 患者肿瘤部位EGFR 信号的激活往往更频繁。有研究指出，不同的KRAS 基因突变具有不同的生物学效应，并非所有的KRAS 基因突变都会对EGFR 耐药产生影响。这可能与肿瘤的异质性有关。一项研究显示，存在KRAS 基因突变的Ⅳ期CRC 患者的死亡率（34%）高于无KRAS基因突变的Ⅳ期CRC 患者的死亡率（18.5%），其中位生存期（14 个月）短于无KRAS 基因突变的Ⅳ期CRC 患者的中位生存期（23.5 个月）。

2 NRAS 基因突变与CRC 患者临床病理特征的关系

存在NRAS 基因突变的CRC 患者是CRC 患者中一个独特的亚组。据统计，有3% ～5% 的CRC 患者存在NRAS 基因前子2、3、4 的突变。与对KRAS 和BRAF 基因突变的研究相比，目前临床上对NRAS 基因突变的研究较少。研究发现，存在KRAS 基因突变的CRC 患者与存在NRAS基因突变CRC 患者的临床病理特征相似。在所有CRC 患者中，有33% 的患者存在近端结肠处的NRAS 基因突变，有36% 的患者存在远端结肠处的NRAS 基因突变，有31% 的患者存在直肠水平部的NRAS 基因突变[2]。有研究表明，存在KRAS 基因突变的CRC 患者与存在NRAS 基因突变CRC 患者肿瘤的转移模式相似。但也有研究发现，与存在KRAS 基因突变的CRC 患者相比，存在NRAS 基因突变的CRC 患者中肿瘤类型为黏液性肿瘤患者的占比较低（P=0.012）。

3 BRAF 基因突变与CRC 患者临床病理特征的关系

BRAF 蛋白在MAPK 通路的激活中发挥着重要的作用。有研究指出，BRAF 基因具有调控细胞生长、增殖、分化、迁移、凋亡的作用。据统计，约有90% 的BRAF 基因突变发生在其第15 位外显子的T1799 转位。此类BRAF 基因突变可调节BRAF 蛋白的磷酸化，使BRAF 蛋白的活性提高约10 倍。据统计，在所有CRC 患者中，存在BRAF 基因突变的CRC 患者占8% ～12%。有研究指出，BRAF 基因突变在70 岁以上的女性群体中较为常见，且此基因突变常位于右结肠。相关的研究表明，BRAF 基因突变在左侧结肠癌患者群体和直肠癌患者群体中较为少见。存在BRAF基因突变的CRC 患者中有约60% 的患者存在肿瘤分化较差的情况。据统计，在存在BRAF 基因突变的CRC 患者中，肿瘤类型为黏液性肿瘤患者的占比为22% ～67%。

4 HER-2 基因突变与CRC 患者临床病理特征的关系

HER-2 基因是位于染色体17q21 上的一种原癌基因，具有调节细胞增殖和分化的功能[3]。大量的研究表明，HER-2 基因是一个很有研究前景的CRC 治疗靶点。HER-2 蛋白是一种跨膜受体酪氨酸激酶。有研究发现，HER-2 基因的扩增可导致细胞膜上HER-2 蛋白的过表达，从而影响细胞的生长。但目前临床上对HER-2 基因扩增和HER-2 蛋白过表达对CRC 发生、发展影响的研究较少，且各研究得出的CRC 患者HER-2 蛋白的过表达率也不尽相同（从3% 到47.4% 不等）。可见，HER-2 基因突变与CRC 发生、发展的关系尚有待于进一步的研究。

5 小结

CRC 可分为CMS1 型、CMS2 型、CMS3 型和CMS4 型，每种亚型都具有各自的临床特征[4-7]。但该分型方法是一种常规的群体分型方法，无法指导CRC 的临床治疗。有研究指出，KRAS、NRAS、BRAF、HER-2 基因突变与CRC 患者的临床病理特征密切相关。笔者认为，在对CRC患者进行治疗前，应先了解其是否存在KRAS、NRAS、BRAF、HER-2 基因突变，并根据其具体情况为其制定相应的治疗方案，以提高其临床疗效，改善其预后。