结构性心脏病介入治疗2021 年度报告精要

中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会亚太结构性心脏病青年俱乐部（大陆）编写组

结构性心脏病学是近十几年来提出的介入心脏病学的一个亚专科。结构性心脏病一般指心电疾病和冠状动脉疾病以外任何与心脏和临近心脏的大血管结构有关的疾病，其特点是可通过（介入技术）矫正或改变心脏和大血管结构来治疗［1］。结构性心脏病学发展迅速，各种新技术层出不穷。自2020年起，中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会、亚太结构性心脏病青年俱乐部（大陆）在年终会对本年度结构性心脏病学发展按主要技术方向做一个年度总结报告［2］。2021年结构性心脏病介入治疗主要进展包括：多个经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）方面重要抗栓治疗研究相继发布，欧洲颁布瓣膜管理指南，并明确了TAVR术后抗栓的简单化处理原则；国际上经导管缘对缘修复（transcatheter edgeto-edge repair，TEER）器械新一代产品临床研究结果优异，国内多个产品也进入探索性临床研究，而经股静脉的二尖瓣置换产品早期可行性研究结果令人鼓舞；国内外经导管三尖瓣置换产品表现优秀，新型的经导管三尖瓣修复技术也在积极探索中；经导管左心耳封堵术（left atrial appendage occlusion，LAAC）目前已日趋成熟，相关器械仍在不断完善改进中，数个大型的高质量临床研究发布，再次验证了LAAC的安全性及有效性；其他结构性心脏病介入治疗技术如先天性心脏病介入、瓣周漏封堵、心房分流术也蓬勃发展。2021年度，我国TAVR手术量（包括经股和经心尖，不包括临床研究）超过6500例，TEER手术量约350例，LAAC约14 000例，先天性心脏病介入量约75 000例。结构性心脏病介入治疗远未达平台期，诸多技术方向仍有很大提升空间，预计下一年度，国内外结构性心脏病尤其在二、三尖瓣介入治疗、心房分流术方面会取得更大突破。现将2021年度报告的精要内容总结如下。

1 TAVR年度进展

2021年8月28日，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology， ESC）和欧洲心胸外科协会正式公布了新版瓣膜性心脏病患者管理指南［3］。对于无症状的重度主动脉瓣狭窄，新指南推荐更早期、更积极干预；既往指南仅推荐外科手术，而2021指南外科手术和TAVR均推荐。对外科手术低风险、老年重度主动脉瓣狭窄患者（≥75岁），也推荐TAVR术。为了便于统一交流和规范命名，一个外科医师、介入医师、影像学医师的国际共识综合了既往的分型方法，将二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）分为融合型BAV、两窦型BAV和部分融合型BAV［4］。2021年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）年会公布的ATLANTIS研究［5］对比阿哌沙班与之前指南推荐的标准治疗（有抗凝适应证的患者使用华法林抗凝；无抗凝适应证的患者使用双联抗血小板治疗3～6个月，此后长期使用单药抗血小板治疗）在心血管事件和出血事件方面的获益与风险。结果显示阿哌沙班治疗组并未优于标准治疗组，尽管可以降低瓣膜血栓形成的风险，但并未带来明显的心血管事件获益。同样，2021年ESC公布了在合并心房颤动（房颤）的TAVR患者术后应用艾多沙班对比华法林的ENVISAGE-TAVI AF研究，结果显示艾多沙班在净临床事件获益方面不优于华法林，但大出血事件发生率更高［6］。基于目前研究结果，2021年欧洲瓣膜性心脏病患者管理指南指出，TAVR术后简化的抗栓策略为：（1）有抗凝适应证患者应终身口服华法林抗凝药物；（2）无抗凝适应证的TAVR患者应终身服用单一抗血小板药物。

中国2021年TAVR手术量（包括经股和经心尖，不包括临床研究）超过6500例，近400家中心开展TAVR技术。目前中国大陆共有5个品牌经股动脉路径的瓣膜获批上市， 包括Venus A/Venus A Plus瓣膜（ 杭州启明）、VitaFlow/VitaFlow liberty（上海微创）、Taurus One/Taurus Elite瓣膜（苏州沛嘉）、SAPIEN 3（球囊扩张瓣膜、美国爱德华）、Evolute R（美敦力），另有1款经心尖的J-Valve（苏州杰成）瓣膜已商业化应用。2021年，中国正式进入可回收TAVR时代，上述品牌中4款自膨胀可回收瓣膜获批上市应用。可回收瓣膜系统的使用使手术操作更加简洁，促进了全国TAVR手术的普及和推广。一些新器械也逐渐在本年度进行早期临床研究使用，北京乐普医疗研发的短支架自膨胀瓣膜SinoCrown、北京佰仁医疗研发的国产球囊扩张式瓣膜Renatus和上海翰凌医疗研发的带自主锚定结构的球囊扩张式瓣膜HanchorValve等，体现出了在TAVR领域国产瓣膜持续的创新能力和百花齐放的状态。

2 二尖瓣反流介入治疗年度进展

TEER器械为目前最成熟、指南唯一推荐的二尖瓣反流介入器械。目前国际上最新的TEER器械有两款，即MitraClip G4以及PASCAL（PASCAL ACE）。心血管病经导管治疗学术大会（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）2021年公布了G4最新的研究EXPAND G4［7］，共入选了529例患者，手术的急性成功率为97.4%，器械置入中位时间34 min，平均每例患者置入1.46枚夹子。30 d随访时，95.9%患者二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）≤2+，90.2%患者MR≤1+，平均压差4.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。该研究显示，新一代的MirtaClip提供更多的夹子选择，手术时间更短，手术成功率较以往提高，其效果已经逐渐逼近外科手术效果。Intrepid经股版的瓣膜采用经心尖版同样设计的瓣膜，经股静脉-房间隔置入瓣膜，输送系统目前为35 F。TCT 2021年公布的是经股版Intrepid早期临床研究结果［8］。研究筛选了26例患者，最终15例患者完成置入，1例患者转为开胸手术。30 d随访，患者死亡、卒中、再次介入、起搏器植入等安全性终点事件发生率为0，7例患者发生大出血，主要为血管并发症，所有患者无瓣周漏，瓣膜功能良好。该研究结果令人鼓舞，虽然血管并发症发生率相对较高（约50%，35 F鞘管），但新一版系统（29 F）有望降低此类并发症。

在指南更新方面，2021年欧洲瓣膜性心脏病患者管理指南建议：（1）对于外科手术高危、超声解剖标准合适的原发性MR患者行TEER，推荐级别Ⅱb；（2）对于继发性MR患者手术干预，特别指出术前指南指导优化药物治疗的必要性；（3）对于继发性MR的，外科手术高危且超声符合标准患者建议TEER，推荐级别Ⅱa；（4）对于超声标准不适合TEER、外科手术高危继发性MR患者，在详细评估后可尝试TEER或者其他新兴介入治疗手段，推荐级别Ⅱb。

2021年，MitraClip（商业应用）已在全国35家医院共置入约190例，其他临床试验TEER器械在全国应用约160例，全国总计完成TEER约350例。我国目前进入临床试验医疗器械包括：（1）ValveClamp（捍宇医疗）为我国原创的经心尖缘对缘修复系统，在全国多中心上市前注册研究已完成；（2）DargonFly-M（德晋医疗）为我国首款经股静脉缘对缘修复系统，上市前注册临床研究入组进入了尾声；（3）Mithos（纽脉医疗）为经心尖二尖瓣置换系统，初步临床研究结果已显示其可行性；（4）MitraFix（以心医疗）为经心尖二尖瓣置换系统，也完成数例的探索性研究；（5）其他器械目前国内有数款经股静脉TEER器械进入临床探索阶段，包括申淇医疗淇麟系统、捍宇医疗ValveClasp、应脉医疗NovaClasp系统以及端佑医疗、健世医疗的产品。

3 三尖瓣反流介入治疗年度进展

三尖瓣介入治疗装置大多数都处于临床研究阶段。目前国际上未有产品获得美国食品药品监督管理局或者中国药品监督管理局批准，仅有三款产品获欧洲CE认证批准上市应用于临床，它们是：（1）TriClip（Abbott，Chicago， IL，USA）由雅培公司研制，主要是在二尖瓣缘对缘修复装置MitralClip的基础上改进而成；（2）PASCAL（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA）也是一款缘对缘修复器械，起初用于MR手术，也被证实可以用于三尖瓣治疗；（3）Cardioband采用经股静脉方式置入带铆钉的成型环（Edwards Lifesciences， Irvine，California，USA），最开始用于二尖瓣修复，也被用于三尖瓣修复减少三尖瓣反流。2021年，TRI-REPAIR研究［9］（一项使用Cardioband进行三尖瓣修复的前瞻性多中心试验）发表了2年的结果。共有30例中度以上三尖瓣反流且无法耐受手术的患者被纳入试验。手术成功率为100%，2年随访死亡率为27%（30例中有8例）。大多数患者术后可见瓣环直径明显减少，72%的患者术后2年三尖瓣反流等级为中等或更低，术后6 min步行距离增加73 m，堪萨斯城心肌病问卷评分提高14分。该研究显示了该装置的长期耐久性。

经导管三尖瓣置换术（transcatheter tricuspid valve replacement，TTVR）是三尖瓣介入治疗中发展最快的领域之一。目前，国外在TTVR领域处于前沿的产品有三款：NaviGate、Intrepid和Evoque。NaviGate（NaviGate Cardiac Structures，Inc，Lake Forest，CA）是一种经右心房或经静脉路径介入三尖瓣自膨胀生物瓣膜，依靠径向支撑力及倒刺固定。早期报道具有可行性，但后期报道显示起搏器发生率以及转外科手术发生率较高，相对其他后面开发瓣膜显得有劣势。Intrepid瓣膜（Medtronic，Dublin， Ireland）最初是为经导管二尖瓣置换而开发的，已发表了3例救治性FIM临床试验结果，目前美国正在进行早期的可行性研究。Evoque（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA）是一款自膨胀式三尖瓣瓣膜，由自膨式镍钛合金支架、牛心包瓣叶、编织物裙边以及瓣叶夹持装置组成，有44 mm和48 mm两种尺寸型号。其固定方式主要依靠9个倒勾的瓣叶夹持件，操作时经股静脉路径使用28 F输送系统。TCT 2021年大会上公布Evoque最新临床研究TRISCEND研究［10］。共纳入132例患者，手术成功率为96.2%，其中大多数（94.7%）通过右股静脉进入。6个月时，存活率（96%）和无心力衰竭住院率（94%）都很高，纽约心功能分级也有显著改善，89%的患者在6个月时处于Ⅰ级或Ⅱ级；6 min步行距离增加56 m；堪萨斯城心肌病问卷评分增加了27分（均P＜0.001）。该研究显示Evoque是一款颇具前景的瓣膜。2021年欧洲瓣膜性心脏病患者管理指南建议经验丰富的心脏瓣膜中心的心脏团队考虑将三尖瓣介入治疗用于有症状的、不能手术的、符合解剖条件的、预期有症状或预后能够改善的患者。这是指南首次对三尖瓣反流的介入治疗做出推荐。

国内三尖瓣介入治疗领域未有上市器械，均在临床试验阶段。介入三尖瓣成形技术方面，继杭州德晋的经股静脉夹合器系统Dragonfly完成了首例成功置入，初步显示技术可行性后，汇禾医疗的K-Clip（Huihe Healthcare Technology Co. Ltd.，Shanghai， China）经导管三尖瓣环成形系统由复旦大学附属中山医院及四川大学附属华西医院进行临床研究，初步结果显示系统安全有效。K-Clip以介入的方式还原了外科Kay’s术式，针对功能性三尖瓣反流，将扩大的三尖瓣环进行折叠环缩，减少瓣环周长，从而增加瓣叶对合缘，改善三尖瓣反流；其医学原理同Trialign，但操作较其简单。Trialign由北京凯迪泰公司引进，目前在空军军医大学西京医院和浙江大学医学院附属第二医院完成部分病例手术。LuX-Valve是国内宁波健世研发的经右心房置入介入三尖瓣自膨胀生物瓣膜，已完成上市前临床试验入组［11］。Lux-Valve Plus经颈静脉入路介入三尖瓣置换系统，是在第一代产品基础上，改进输送器设计和工艺，将手术入路改为经颈内静脉，进一步加强了产品的微创化和外周化。产品已完成首次救治性临床试验10例，短期效果良好，有望在2022年开展确证性临床试验。

4 LAAC年度进展

LAAC目前已日趋成熟，但有很大发展空间，相关器械仍在不断改进完善中，更多大型的高质量临床研究正在进行中。PRAGUE-17是一项前瞻性、多中心、非劣效随机对照研究，共纳入402例高卒中、高出血风险非瓣膜性房颤患者，按1∶1随机分为LAAC组（201例）和新型口服抗凝药（novel oral anticoagulation，NOAC）组（201例）。TCT 2021年大会上公布了其近4年随访结果［12］。LAAC组和NOAC组分别有49例和60例出现主要终点事件（非劣效比较P=0.006）。LAAC组和NOAC组分别有16例和15例出现卒中/短暂性脑缺血发作（P=0.72）。此外，LAAC组和NOAC组分别有24例和32例发生出血事件（P=0.28），但当LAAC组去除手术相关性出血事件后，其出血事件发生率显著低于NOAC组（3.4%比5.9%，P=0.039）。PRAGUE-17研究3.5年随访结果显示，LAAC预防主要心血管事件、神经系统及出血事件的疗效不劣于NOAC，这无疑为LAAC作为非药物性卒中预防措施提供有力证据，是LAAC循证医学证据上里程碑式的研究。但同时也应注意，PRAGUE-17入组的人群仍然是房颤相关卒中高风险同时伴有出血高风险的人群。

Amulet IDE试验［13］共纳入了1878例房颤患者，按1∶1的比例随机置入Amulet封堵器或WatchmanTM2.5封堵器，其主要有效性终点为18个月内缺血性卒中或系统栓塞事件。预计入选人群的缺血性卒中发生率为7%左右，结果Amulet组实际发生率为1.67%，Watchman组为1.96%，分别比预期下降了76%和72%。Amulet和 Watchman器械的3个成功率未达到统计学差异：器械成功率（98.4%比96.4%） ，技术成功率（97.2%比95.3%），手术成功率（96.0%比94.5%）。总体来说，Amulet IDE研究并未发现两种封堵器有明显的成功率及卒中防治效能的差异。雅培公司凭借Amulet IDE研究的数据，通过了美国食品药品监督管理局的审批需求，Amulet成功在美国上市，使得其成为第二款获得欧、中、美三国药监器械部门商业批准的装置。

LAAOS Ⅲ研究［14］是一项双盲、随机对照研究，结果在ACC 2021年大会公布。将纳入的4811例需接受心脏外科手术治疗的血栓高危房颤患者，随机分配至LAAC（外科干预左心耳）组和非LAAC组，LAAC可作为单项或心外手术同时行LAAC。在随访3年内，口服抗凝药的依从性均达到了75%以上。平均随访3.8年，LAAC组和非LAAC组主要终点发生率分别为4.8%和7.0%（P=0.001），且没有因为同期进行LAAC手术而增加操作相关出血风险。该研究证明了外科医师在进行心脏手术时，如果患者为房颤相关卒中高风险人群，应该积极考虑同期进行LAAC以进一步在抗凝基础上降低卒中发生率。LAAOS Ⅲ研究的发表，为房颤相关卒中防治打开了一个新的思路，把以前非此即彼的抗凝血药和LAAC选择变成了相互协同，互相补漏的合作关系，这是该研究的最大贡献。

Watchman FLX封堵器对Watchman封堵器做出了一系列改进，加强了锚定、闭合远端，减少封堵器的长度等设计。PINNACLE FLX研究是一项单臂、前瞻性、非随机、多中心研究，是Watchman FLX美国食品药品监督管理局批准的器械IDE研究。主要安全终点的发生率为0.5%（2/400），低于4.21%的预期目标；主要疗效终点即有效左心耳封闭率达到100.0%，高于97.0%的预期目标。PINNACLE FL X的2年随访结果于2021年经导管瓣膜治疗（transcatheter valve therapy，TVT）大会公布。PINNACLE FLX研究次要有效性终点：随访2年事件发生率为3.4%，远优于预期目标8.7%。在随访1～2年内，仅有1例患者发生缺血性卒中事件。在随访1～2年内，没有额外的器械相关血栓事件发生，整体发生率为1.8%，远优于以往报道的3%～4%。PINNACLE FLX研究表明新一代左心耳封堵器具有较低的安全事件发生率和较高的有效封堵率。

一项中国人群房颤患病率、知晓率及抗凝现状的调查研究再次证实，中国房颤卒中防治的总体水平不容乐观［15］。研究显示，中国成人（年龄≥45岁）的房颤标化患病率约为2%。总体来说，被调查的男性和女性人群中，房颤患病率随年龄增长越来越高；在75岁以上人群中，男性和女性患病率均达到5%。45～54岁人群中房颤知晓率有1/3以上，而75岁以上人群中有近半数房颤患者并不知道自己患有房颤，男性、农村地区人群的房颤知晓率尤其低。该调查发现仅有约6%的栓塞高风险房颤患者［CHA2DS2-VASc 评分≥2（男性）或者≥3（女性）］接受抗凝治疗。

全球Watchman封堵器置入已11万例，预测2023年美国LAAC例数将达9万例，2025年美国LAAC例数将超过18万例。而我国LAAC也飞速发展，在中国开展的LAAC例数累积已近3万例，且增速明显。估测2021年我国全年LAAC约14 000例。Watchman封堵器已经实现了全国34个省市、自治区的全境置入，Watchman封堵器置入例数每月均在700以上。先健科技的LAmbre封堵器自国内及欧洲上市后，2021年海内外置入总量逾5000台。2019年上海普实医疗的LACbes封堵器正式上市，并在2020年覆盖全国二十余个省份，完成体内置入逾2500例。2020年6月，上海形状记忆的MemoLefort封堵器也正式获得国家药品监督管理局三类医疗器械注册证。国内的其他多个厂家如深圳信立泰、广东脉搏、德诺、上海微创、心玮、申淇、南京友德邦等也在开展或进行左心耳封堵器的相关研发和临床试验工作。

5 其他技术年度进展

目前国际上先天性心脏病介入治疗已相当成熟，在器械方面，近年来有较大创新性改进的先天性心脏病介入治疗器械较少，主流的产品仍为Amplatzer系列封堵器。2021年美国食品药品监督管理局还批准了雅培医疗的新一代Amplatzer Talisman卵圆孔未闭封堵器及其配套输送系统。Talisman封堵器与输送系统预先连接，缩短了准备时间，更容易使用，Talisman完全可回收，可重新定位，且仅用8 F或9 F鞘管就可输送到位。复旦大学附属中山医院葛均波院士结构团队成功研发世界首个可穿刺封堵器ReAces，在安全有效地治疗房间隔缺损的同时，为后续实施经房间隔穿刺的介入手术保留了通道，为患者保留了微创介入手术的机会。该封堵器已完成探索性临床研究，初期随访结果满意。2021年我国发布了《常见先天性心脏病经皮介入治疗指南》《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》等先天性心脏病相关指南。2021年国内先天性心脏病介入治疗数量继续稳步上升，根据来自主要厂家提供不完全数据统计，今年我国完成的房间隔缺损介入例数近33 200例，动脉导管未闭8300例，室间隔缺损8900例，卵圆孔未闭封堵术21 000例，在此数据基础上，若再加上部分其他厂家产品的少量介入治疗数量，今年全国总体上先天性心脏病介入数量约75 000例，较2020年有大幅增长。

瓣周漏是瓣膜置换术后常见的并发症，在外科瓣膜置换手术后主动脉瓣和二尖瓣位置的发生率分别为0.5%～7%和5%～10%。2021年欧洲瓣膜性心脏病患者管理指南将瓣周漏封堵作为外科手术高危或难以耐受外科手术患者的Ⅱa级推荐。目前国内瓣周漏封堵手术仍主要集中在中国医学科学院阜外医院、首都医科大学附属安贞医院、空军军医大学西京医院、复旦大学附属中山医院、上海胸科医院等心脏中心，其他中心也有报道，各中心年完成数量在10～30例不等。西京医院心血管外科杨剑教授团队报道了经皮心尖穿刺入路封堵多个二尖瓣瓣周漏的治疗策略［16］。安贞医院吴文辉教授团队首次报道了基于国内数据的瓣周漏介入治疗与外科治疗的比较观察，研究认为介入封堵与外科手术均是瓣周漏的有效治疗手段，外科治疗即刻效果更好，而介入治疗中期效果更令人满意，且能减少医疗花费；该研究同时发现肾功能不全是影响瓣周漏中长期预后的独立危险因素［17］。

心房分流装置是近年来国际上心力衰竭器械治疗的新兴技术。该装置初始设计时拟通过限定房间隔造口直径，创造稳定可控的左向右分流，有效降低患者左心房压力，缓解肺淤血及呼吸困难症状，同时并不显著增加右心负担、不降低心排量，也不引起反常栓塞。心房分流器正在进行的全球性大规模临床研究有REDUCE LAP-HF TRIAL II（NCT03088033）和RELIEVE-HF（NCT03499236）。前者已于2020年11月完成全部628例入组，预计2021年底提交上市前批准，2022年公布一年研究结果。2021年国内心房分流器临床应用进展顺利，杭州诺生医疗Noya射频心房间分流系统和武汉唯柯医疗D-shant心房分流器已先后进入了多中心临床研究阶段，另外来自上海启晨、上海傲流、乐普心泰等后来者的同类产品也已进入FIM研究阶段，显示了产业界、学术界对这一领域的认可和期望。同时，心房分流器也被运用到肺动脉高压患者。

6 年度总结与展望

2021年，在新冠疫情持续的影响下，国内外结构性心脏病领域依然取得诸多技术方向的重要进展。TAVR方向多个重要抗栓治疗研究相继发布，欧洲颁布瓣膜管理指南，明确了TAVR术后抗栓的简单化处理原则。国际上TEER器械新一代产品临床研究结果优异，国内多个产品也进入探索性临床研究，而经股静脉二尖瓣置换产品早期可行性研究结果令人鼓舞。国内外经导管三尖瓣置换产品表现优秀，新型的经导管三尖瓣修复技术也在积极探索中。经导管LAAC技术目前已日趋成熟，相关器械仍在不断完善改进中。数个大型的高质量临床研究发布，再次验证了LAAC的安全性和有效性。其他结构性心脏病介入治疗技术如先天性心脏病介入、瓣周漏封堵、心房分流术也蓬勃发展。2021年度，我国TAVR手术量（包括经股和经心尖，不包括临床研究）超过6500例，TEER手术量约350例，LAAC量约14 000例，先天性心脏病介入量约75 000例。结构性心脏病介入治疗远未达平台期，诸多技术方向仍有很大提升空间，预计下一年度，国内外结构性心脏病尤其在二、三尖瓣介入治疗、心房分流术方面会取得更大突破。

写作组成员：潘文志（复旦大学附属中山医院），宋光远（首都医科大学附属安贞医院），陆方林（海军军医大学附属长海医院），张晓春（复旦大学附属中山医院），尚小珂（华中科技大学同济医学院附属协和医院），白元（海军军医大学附属长海医院），刘洋（空军军医大学附属西京医院），周达新（复旦大学附属中山医院），吴永健（中国医学科学院阜外医院）

协同作者组成员（按姓氏拼音排序）：郭应强（四川大学附属华西医院），胡海波（中国医学科学院阜外医院），蒋鑫（北京协和医院），李捷（广东省人民医院），刘先宝（浙江大学附属第二医院），乔帆（海军军医大学附属长海医院），吴文辉（首都医科大学附属安贞医院），曾杰（四川省人民医院）

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突