运动调节肝脏能量代谢与抑郁症发病机制研究

赵伟迪，冀 翠，田俊生，秦雪梅，韩雨梅

抑郁症是常见的公共健康问题，具有情绪低落，兴趣减退和认知障碍等特点［1］，是世界范围研究的热点问题之一。抑郁症发病机理较为复杂，可能涉及神经生化、遗传和心理等多种影响因素［2］。新近，越来越多的研究表明能量代谢参与抑郁症的发生发展，可能是治疗抑郁症的潜在靶点［3］。肝脏是机体代谢重要部位，在能量代谢中发挥着重要作用。抗抑郁药物和／或心理疗法治疗抑郁症具有一定的局限性，运动疗法具有副作用少、可行性高等特点，可以作为一种“协同药”进行辅助治疗［4，5］。本文从抑郁症发病机制、抑郁症肝脏能量代谢障碍以及运动调节肝脏能量代谢对抑郁症的影响进行综述，为抑郁症的防治提供新的思路和方法。

1 抑郁症的病理机制研究

抑郁症的发病机制复杂，仍未完全清楚。单胺递质假说是抑郁症研究过程中提出的第一个假说，目前已被普遍接受，该假说认为抑郁症是患者大脑中5－羟色胺（5－HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等单胺类神经递质不足引起的一种精神障碍性疾病［6］。张媛媛［7］测定抑郁模型大鼠不同脑区中5－HT、NE、DA含量，三者含量显著降低且相互作用关系发生紊乱，表明抑郁症的发病与单胺递质含量变化有关。Lu［8］采用C57BL／6J小鼠复制慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型，给予去油葵花籽（SFS）为主要蛋白源的饮食，发现SFS减轻了CUMS诱导的抑郁样行为，这种效应与SFS喂养的小鼠5－HT、NE、DA的水平升高有关。

另一个被广泛接受的假说是神经内分泌假说。研究发现CUMS诱导的抑郁大鼠血清中促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮（CORT）水平升高［9］。慢性不可预知应激（CUS）可引起大鼠HPA轴的长期亢奋，表现为血浆皮质酮增加和肾上腺肥大，这依赖于每次应激引起的糖皮质激素和去甲肾上腺素的释放［10］。

抑郁症的发生通常伴随着不同程度的炎症反应，表现为促炎细胞因子的表达增加［11］。临床研究表明，与健康人相比，抑郁症患者的白细胞介素6（IL－6）和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）等促炎细胞因子水平显著升高［12］。动物实验还表明，抑郁小鼠在血清和脑组织中具有更高的促炎细胞因子水平［13］。研究发现，抑郁症模型组大鼠促炎因子明显增加、抑炎因子降低，小白菊内酯治疗后均有所改善［14］。因此，炎症因子异常在抑郁症的发病中起一定作用。

近年来，能量代谢对抑郁症的影响受到越来越多的关注，能量代谢异常可能参与了抑郁症发病过程，有学者提出了能量代谢障碍假说。研究发现，抑郁大鼠脑内糖酵解水平增加，但三羧酸循环障碍，导致能量产生不足［15］。慢性社交挫败应激小鼠的糖酵解和三羧酸循环通路中的代谢物水平发生变化，给药Dl－3－n－丁基苯酞（NBP）可通过AKT／CREB信号通路调节能量代谢发挥抗抑郁作用［16］。易林［17］研究报告CUMS模型大鼠海马组织中糖酵解增强，而氧化磷酸化减弱。研究发现，抑郁模型大鼠海马中ATP水平降低，给药中、高剂量（100、200mg／kg）的小檗碱后，ATP水平回升，且丙酮酸和乳酸含量降低，提示海马能量代谢水平改善［18］。上述结果表明，能量代谢异常可能参与了抑郁症的发生发展。

1.1 抑郁症相关的肝脏中医理论研究

中医认为肝主疏泄，主藏血。肝主疏泄功能主要是指能调节全身的气机，体现在调畅气机、调畅情志以及协助消化［19］。从中医临床上看，肝脏在抑郁症发病中发挥重要作用。

抑郁症依据临床症候、发病转归等，属于中医郁证。郁症多由长期情志不畅所引起，其表现与现代医学抑郁症相似［20］。中医学理论认为［21，22］：郁症病位主要在肝脾两脏，气机郁滞是其主要病机。宋明等人［23］提出抑郁症的病机并不仅限于肝郁气滞一种类型，肝气虚与肝阳虚也是重要病机，在中度和重度抑郁症中较为常见。由此可见抑郁症与肝脏关系甚为密切，从调肝的角度治疗抑郁症具有一定的理论基础［19］。

1.2 抑郁症相关的肝脏现代医学理论研究

抑郁症在肝病患者中很普遍，肝脏损伤与抑郁症之间相关性的研究越来越受到关注。超过30%的肝硬化患者具有抑郁特征，慢性肝病患者也容易出现抑郁症，适当使用抗抑郁药可以逆转这种现象［24］。研究发现，四氯化碳（CCl4）和D－半乳糖胺（D－GalN）诱导的慢性肝损伤小鼠出现抑郁样行为［25］。并且对18岁及以上成年人进行调查，发现患有肝病参与者的抑郁症发生率显著高于没有肝病的参与者，表明肝病可能与成年人抑郁症有关［26］。由此可见，抑郁症与肝脏损伤密切相关。

2 肝脏线粒体能量代谢与抑郁症的发生发展

肝脏具有复杂功能，机体大部分代谢主要在肝脏中进行。肝细胞中存在大量线粒体，是调节能量代谢的关键因素［27］，因此线粒体能量代谢紊乱与抑郁症的发病密切相关［28］。近些年，有关肝脏线粒体能量代谢在抑郁症发病机制中作用的研究越来越多。

2.1 抑郁模型动物伴有肝脏线粒体结构异常

正常细胞的能量代谢主要发生在线粒体内，线粒体结构影响线粒体功能，从而影响体内能量代谢的正常进行；因此抑郁症能量代谢与线粒体的结构和功能改变密切相关［28］。袁清洁等人［29］采用CUMS方法复制抑郁症大鼠模型，造模6周后观察模型组大鼠肝细胞线粒体，与正常组相比，模型组线粒体数目减少，形态学也发生明显变化；给药后线粒体形态得到明显改善。研究发现，慢性轻度压力（CMS）抑郁组大鼠的线粒体数量和完整性降低，线粒体氧化损伤增加［30］。反复睡眠剥夺可诱发抑郁样行为［31］，刘鑫等人［32］对睡眠剥夺模型大鼠研究发现，肝脏线粒体出现异常，发生肿胀、变形，嵴断裂并且数量有一定的减少。上述研究表明，抑郁症模型动物体内肝脏线粒体结构发生了显著变化，导致功能缺失，造成肝脏线粒体能量代谢障碍。

2.2 抑郁模型动物伴有肝脏线粒体功能异常

肝脏线粒体功能异常引起能量代谢紊乱，与抑郁症发生发展有关。韩胜斌等［33］采用CUMS抑郁大鼠模型，发现6周应激后大鼠肝脏线粒体损伤指标（呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ含量）和能量代谢指标（ATP、Na－K－ATP酶、Ca－Mg－ATP酶含量）下降，醒脾解郁方灌胃6周可显著发挥抗抑郁作用。研究发现，皮质酮可以诱导大鼠出现抑郁样行为，TCA循环减弱，线粒体功能破坏，ATP产生减少，抑制糖酵解和脂肪酸降解途径［34］。研究发现，烟酰胺单核苷酸（NMN）给药增加抑郁模型小鼠三羧酸循环中乙酰辅酶A的产生，而且提高NAD＋水平，增强SIRT3的活性，从而改善抑郁模型小鼠海马和肝脏中的线粒体能量代谢障碍［35］。因此，肝脏线粒体损伤使能量代谢指标的水平发生变化，使能量代谢发生紊乱，参与抑郁症的发生发展。

3 运动干预改善抑郁症的积极效益及其肝脏能量代谢机制

3.1 运动干预能够显著改善模型动物和抑郁症患者症状

运动锻炼对心理和生理有积极影响，越来越多的研究人员将其作为改善抑郁症的替代或辅助治疗方法［36］。8周跑台运动能够增加氟中毒小鼠γ－氨基丁酸（GABA）合成和转运相关蛋白的表达，改善了焦虑和抑郁样行为［37］。6周转轮运动可以减少焦虑行为，调节线粒体代谢，增强神经可塑性［38］。研究发现，运动可以恢复大鼠线粒体功能，从而改善产前糖皮质激素暴露引起的抑郁样行为［39］。吕丽华等人对抑郁模型大鼠进行6周中等强度的跑台锻炼，发现脑源性神经营养因子水平升高，抑郁情绪得到改善［40］。

杜远［41］对65例抑郁症患者的运动干预结果显示：每周3～5次，每次35分钟的6周跑步运动结合药物治疗可以更有效地改善抑郁症状。轻度和中度抑郁的大学生在接受健身气功八段锦治疗后，抑郁自评量表得分降低，身体运动机能得到改善［42］。韩利等人［43］通过对青少年抑郁症患者采用有氧运动辅助治疗，发现运动能够有效降低患者体内的5－HT水平，提高皮质醇水平，从而缓解抑郁情绪。由此可见，运动已成为改善模型动物和患者抑郁症状的有效手段。

3.2 运动干预对抑郁模型动物肝脏能量代谢的影响

运动可以缓解抑郁症状，但运动干预是否通过改善肝脏能量代谢来减轻抑郁症状的研究极其有限。张本俊［44］发现运动训练可以提高大鼠肝脏细胞线粒体产生ATP的能力和细胞内总体ROS的水平，有利于肝脏能量代谢。另有研究证实，运动降低了高脂饮食大鼠肝脏中的甘油三酯含量并上调了能量代谢相关基因的表达［45］。此外，运动可以通过肝脏HIF－1信号途径调节小鼠能量代谢［46］，游泳运动能够减轻小鼠肝脏病理改变，维持能量代谢稳态［47］。上述研究结果表明运动改善了肝脏线粒体功能及能量代谢水平，然而运动干预能否通过改善肝脏能量代谢发挥抗抑郁作用，仍需要进一步的实验验证。

4 展望

综上，在抑郁症的发病机制中，线粒体结构和功能异常导致的能量代谢障碍发挥着重要作用，但肝脏能量代谢障碍导致抑郁症的具体机制尚未阐明。已有大量文献表明，运动在预防和逆转抑郁症中发挥重要作用，运动干预是改善抑郁症的有效手段，因此研究者需要越来越多的研究关注运动改善抑郁症肝脏能量代谢机制。然而，运动疗法的作用效果受个体差异以及运动方式、强度和时间等因素的影响；针对不同的抑郁症人群制定个性化的运动处方，仍有许多研究工作需要开展。