通过降低IL-6缓解腰椎间盘突出症疼痛的研究进展

王青华，姜宏，马智佳

(1.江苏省江阴市中医院，江苏江阴 214400；2.南京中医药大学附属苏州市中医医院,江苏苏州 215000)

腰椎间盘突出症(lumbar disc herniation,LDH)是以腰腿痛为主要临床症状的一种脊柱疾病，髓核组织受到挤压后突破纤维环进入硬膜外腔唤醒免疫反应，导致突出或脱出的髓核周围炎症因子浸润，包括白介素-4、白介素-6(interleukin,IL-6)、白介素-12和干扰素-γ[1]。Pedersen等[2]研究证明，IL-6表达增加与腰腿痛的神经症状症状密切相关，降低IL-6水平可以缓解患者疼痛症状。本文对IL-6作用机制及通过降低IL-6水平达到镇痛作用的保守治疗方法进行简要综述。

1 脊髓中IL-6的产生机制及其作用

研究表明，LDH患者随着时间的推移，突出的髓核组织会发生重吸收现象[3-4]。虽然其发生的潜在机制尚未明确，但大量研究表明，巨噬细胞是椎间盘重吸收过程中最重要的免疫参与者[5-7]。Takada等[8]通过实验发现，当椎间盘组织与巨噬细胞在体外共同培养时，会诱导IL-6的产生；Zhang等[9]研究发现，巨噬细胞迁移抑制因子可促进星形胶质细胞产生环氧合酶2的表达和前列腺素E2的产生，前列腺素E2促进巨噬细胞中的IL-6的产生，这阐明了脊髓中IL-6的来源。IL-6是具有广泛生物学效应的炎性细胞因子，DeLeo等[10]首先在坐骨神经痛冷冻松解术大鼠模型中发现IL-6参与了周围神经病变，实验发现，脊髓内注射IL-6可以模拟甚至增强周围神经损伤后的疼痛。Lee等[11]实验证明，IL-6可通过p38MAPK激活诱导周围神经损伤后脊髓中的小胶质细胞CX3CR1表达，从而导致神经性疼痛的发生。Liu 等[12]研究发现，IL-6通过IL-6/sIL-6R信号转导途径上调背根神经节神经元Cav3.2t型通道的表达和功能，从而促进脊神经结扎大鼠神经性疼痛的发生，证明了IL-6促进神经性疼痛的发生。Lee等[13]研究发现，抑制IL-6的mRNA表达可以缓解马尾神经压迫产生的慢性机械性异常疼痛，证明IL-6在机械疼痛中亦发挥了作用。

2 降低IL-6水平缓解LDH患者疼痛症状的保守治疗方案

在LDH患者治疗方案的选择上，手术在早期可较为迅速地缓解患者的疼痛症状，但从长远来看，保守治疗和手术的疗效并无明显差异[14]。因此，目前对于未出现中度神经损伤症状或顽固性疼痛的LDH患者，仍然以保守治疗为主。临床常用非甾体类抗炎药物，但由于LDH多为高龄患者，常合并有内科基础疾病，非甾体类抗炎药有加重内科基础疾病的风险，在使用上需慎重。因此，非甾体类抗炎药物的替代疗法具有临床研究价值。

2.1 口服传统中药

传统中药被广泛运用于LDH患者的保守治疗。常有军等[15]选用秦艽3 g、川芎6 g、桃仁9 g、红花9 g、甘草6 g、羌活3 g、没药6 g、当归9 g、灵脂6 g (炒) 、香附3 g、牛膝9 g、地龙6 g熬成身痛逐瘀汤剂，并对清洁级8月龄SD大鼠开展随机分组实验，结果表明，身痛逐瘀汤和双氯芬酸钠均可降低大鼠变性椎间盘内IL-6的生成，缓解疼痛症状，且身痛逐瘀汤降低IL-6水平、缓解疼痛症状的效果优于双氯芬酸钠。

2.2 电针与手法

Huo等[16]通过对脊髓缺血再灌注损伤的家兔观察发现，电针可以显著降低脊髓中IL-6水平，改善神经元功能。电针参数在电针治疗过程中起到了决定性的作用，不合理的电针参数甚至会起到相反的作用。He等[17]对48只造模坐骨神经损伤后的SD大鼠进行电刺激14 d后发现，2 Hz和100 Hz的电刺激均能够通过抑制炎症反应促进坐骨神经损伤大鼠后肢运动功能的恢复，且2 Hz的治疗效果优于100 Hz。马桂芝等[18]将98例LDH患者随机分为两组，分别给予2 Hz连续波和2/100 Hz疏密波治疗20 d后发现，两组治疗后的血清IL-6含量较治疗前均有显著下降(P<0.05)，但组间IL-6下降水平并无显著差异。该研究初步得出结论：电针治疗LDH可能是通过降低血清IL-6水平来抑制神经根局部水肿、充血等炎症反应，从而减轻患者疼痛症状。刘特熹等[19]将75例LDH患者随机分为对照组和研究组，分别给予骨空针和三维平衡正脊手法联合骨空针治疗，治疗1个月后发现，研究组IL-6水平较对照组下降更为明显，疼痛评分改善明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 臭氧疗法

臭氧疗法是一种利用氧气和臭氧气体混合物的生化特性进行LDH的治疗方法。椎间盘内注射臭氧不仅可以通过消融椎间盘达到减轻机械压迫、改善椎间盘周围微循环、减少血流瘀滞达到减轻疼痛的目的，亦可显著降低椎间盘突出导致的炎症反应，从而达到镇痛作用[20]。Niu等[21]的一项研究发现，经臭氧疗法治疗后6和12个月，患者突出的椎间盘组织均发生了不同程度的重吸收现象，注射低浓度的医用臭氧(20 μg/mL和40 μg/mL)会降低血清IL-6水平，表现为止痛和抗炎作用，而高浓度的医用臭氧(60 μg/mL)可增加血清IL-6水平，表现为疼痛和促炎作用，医用臭氧浓度为40 μg/mL时血清IL-6水平降低最为显著，镇痛效果最佳，椎间盘组织重吸收现象最为明显。

2.4 硬膜外注射抗IL-6受体单克隆抗体

IL-6在LDH患者病理性疼痛中起到了关键作用[2]，因此用抗IL-6或抗IL-6受体中和抗体治疗相关疼痛症状，是最为直接的治疗方案。Ohtori等[22]将60例具有坐骨神经痛症状的患者随机分为两组：一组将2.0 mL的利多卡因和80 mg的抗IL-6受体单克隆抗体tocilizumab浸润到受累的脊髓神经上，另一组则将2.0 mL的利多卡因和3.3 mg的地塞米松浸润到受累的脊髓神经上，1个月后发现，硬膜外注射抗IL-6受体单克隆抗体可以有效缓解疼痛症状，且未发现明显的不良反应。他们认为，实验中虽然未与直接使用利多卡因组进行对比，但是单独使用tocilizumab的镇痛效果比单独使用利多卡因更优。目前关于硬膜外注射抗IL-6受体单克隆抗体治疗LDH患者疼痛症状的临床资料尚较为缺乏，这或许可以成为今后的一个研究方向。

3 讨论

炎症反应导致的疼痛症状在未发生马尾神经症状的LDH患者病程发展中扮演着非常重要的角色，甚至可以认为是在LDH病程中起到决定性作用的因素。单纯的影像学表现出腰椎间盘突出征象并不能诊断患者为LDH，影像学表现需与临床症状同时出现方可确诊。同样，若仅影像学表现为突出的椎间盘发生重吸收现象或者手术治疗取出突出的椎间盘组织，而患者的临床症状未消失，并不能认为LDH已发生了良好的转归。目前多种临床研究证明，LDH患者突出髓核组织周围的炎症因子浸润对于其重吸收的发生具有重要意义，中止其炎症反应或可能降低重吸收发生的概率。在这种临床证据面前，炎症反应应当作为一种良好预后的指标。有研究表明，突出椎间盘组织中p38MAPK信号通路的磷酸化可以加速细胞外基质降解，促进腰椎间盘组织的重吸收[23]，降低IL-6水平抑制p38MAPK活化[12]；但也有研究发现，高水平IL-6会抑制巨噬细胞的增殖[24]，因此IL-6在重吸收过程中起到的具体作用尚不明确，仍然需要进一步研究。基于“生物-心理-社会”的现代医学模式下，临床应当重视疼痛症状本身，而非过分注重影像学表现，对于不同的LDH患者应制定详实的个体化治疗方案。目前，抑制IL-6表达是如何缓解炎性疼痛的机制尚未明确，未来可以在分子层面展开进一步研究，针对其分子层面进行精准医疗，找到治疗LDH疼痛的新靶点，使其在个体化治疗中发挥更大的作用。