脑出血后脑水肿药物治疗的研究进展

满钰霖，魏东，江文

自发性脑出血是一种高发病率、高致死率和高致残率的严重神经系统疾病，是导致我国居民死亡和残疾的主要原因之一。脑出血发生后，血肿对周围脑组织形成压迫，导致周围组织缺血坏死，颅内压升高，重者可出现脑疝，造成原发性脑损伤。同时凝血酶和炎症级联反应激活、红细胞裂解产物的毒性作用等因素加重脑水肿的形成和脑组织的破坏，严重威胁患者的生命健康。脑水肿是脑出血后必然的病理生理过程，是导致“二次脑损伤”最重要的因素[1]。尽管利用显微外科技术行微创血肿清除减轻血肿占位使原发性脑损伤治疗取得了较大的进步，但因合并继发性脑损伤仍使预后不理想。近年来随着对脑出血后脑水肿病理生理机制的研究不断深入，许多脑水肿治疗药物正积极向临床转化。本文参考了脑水肿治疗药物的临床前试验和临床试验的研究结果，重点综述脑出血后脑水肿的病理生理机制和目前具有转化潜力的药物，并进行了评估，旨在为脑出血后脑水肿的治疗研究提供科学依据，促进新的临床前试验与临床试验的开展。

1 脑出血后脑水肿的病理生理机制

脑出血后脑水肿是一个复杂的病理生理过程。目前比较公认的脑水肿发生机制中的关键因素主要包括：白细胞、小胶质细胞、炎性因子(基质金属蛋白酶、细胞间黏附分子-1、TNF-α、IL-1)、凝血酶、红细胞及其降解产物、水通道蛋白-4、补体以及自由基。脑出血后数小时内，一方面血肿形成和扩大所产生的占位效应使得周围脑组织受到机械性压迫，颅内压不断升高，脑血流量减少，脑组织缺血，组织细胞钠，钾-三磷酸腺苷酶被抑制，水钠在细胞内潴留，造成细胞毒性脑水肿[2]。同时，大量自由基产生，活性氧和一氧化氮被激活，但由于脑组织中过氧化氢酶、谷胱甘肽及过氧化物酶含量较少，抗氧化能力差，这些大量生成的氧自由基可快速与脑组织中多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，进而破坏细胞膜结构及血-脑屏障，引起血管源性脑水肿[3]。血浆蛋白的渗出、血凝块收缩使得血块内的血清进入血肿周围间隙使得血肿周围渗透压升高，静水压下降，水分进入血肿周围区域，加重血管源性脑水肿[4]，进而加重占位效应，恶性循环。

血液进入脑实质后凝血酶活化，凝血级联反应启动。过多的凝血酶可诱导血-脑屏障的破坏，促进脑水肿的形成。一方面，凝血酶可通过激活蛋白酶激活受体(PARs)诱导内皮细胞收缩和细胞间紧密连接的开放、MMP-2和Src激酶的表达以及补体膜攻击复合物形成，增加血-脑屏障通透性，破坏血-脑屏障[5-6]；另一方面，凝血酶还可通过PARs激活丝裂原蛋白激酶进而激活核因子-κB(NF-κB)通路促进炎症，同时募集小胶质细胞释放TNF-α等炎性介质加重脑水肿[5]。

脑出血24 h内，血肿中的部分红细胞在补体膜攻击复合物的作用下裂解释放大量Hb和亚铁血红素。Hb对血-脑屏障有直接毒性作用，还可以通过组装Toll样受体(TLR)TLR2/TLR4异源二聚体激活小胶质细胞促进炎症。亚铁血红素既可通过激活小胶质细胞诱发炎症，还可通过TLR-4激活NF-κB通路诱发炎症。同时，亚铁血红素经血红素氧合酶降解可释放铁离子，后者可抑制钠，钾-三磷酸腺苷酶活性，产生羟自由基，刺激脂质过氧化，导致神经元死亡，并显著增加血-脑屏障通透性，加重血管源性水肿。铁沉积还可以通过上调星形胶质细胞表面水通道蛋白-4加重细胞毒性水肿。除此之外，精氨酸加压素受体、谷氨酸和内皮素-1等也参与了脑水肿的形成[4]。综上，脑出血后脑水肿主要是血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿共同作用，恶性循环的结果。

2 具备转化潜力的药物

2.1 芬戈莫德和辛波莫德 芬戈莫德是鞘氨醇-1磷酸盐受体(S1PR)调节剂类药物，在细胞内经Sphk2磷酸化后主要与表达在淋巴细胞、神经元、胶质细胞以及血-脑屏障内皮细胞表面的S1P1R结合，具有抑制炎症、保护血-脑屏障进而减轻脑出血后脑水肿的作用。研究[7]报道S1P1R信号通路与淋巴细胞从次级淋巴组织迁出相关，进而促进了淋巴细胞在脑血管的浸润，加重炎症反应。磷酸化的芬戈莫德可与淋巴细胞表面的S1P1R结合，使S1P1R内化并降解减少淋巴细胞的游出，还可以作为功能性拮抗剂促进C-C家族趋化因子受体7(CCR7)介导的淋巴细胞归巢作用，进而减少进入脑内的淋巴细胞数量，减轻炎症，减轻脑水肿[8]。在大鼠脑出血动物模型[9]中，可减轻淋巴细胞入侵中枢、减轻血肿周围水肿(PHE)和血肿周围炎症，改善短期和长期神经功能。在一项芬戈莫德治疗脑出血的初步研究[10]中，芬戈莫德组连续3 d每天给患者口服0.5 mg芬戈莫德，对照组仅用标准方法治疗。结果发现芬戈莫德组患者第7 d GCS评分更高，第7 d、第14 d、和第30 d NIHSS评分更低；第7 d和第14 d PHE体积和相对PHE均明显小于对照组；90 d mRS评分0～1分的患者比例更高；脑出血相关肺部感染更低，预后更好，不良事件发生与对照组无差异。该研究[10]证明了对于小至中量幕上深部脑出血患者，发病72 h内口服芬戈莫德可以减轻PHE、改善神经功能，促进恢复。芬戈莫德发挥免疫调节功能时不会降低患者的免疫功能，不良反应小，口服生物利用度达93%[11]，具有较高的研究价值。目前正在进行的芬戈莫德Ⅰ期临床试验(NCT04088630)在进一步探索发病24 d内单剂量给予芬戈莫德的安全性。同类药物还有辛波莫德，其Ⅱ期临床试验(NCT03338998)旨在与对照组比较给予辛波莫德后14 d的PHE，探索其有效性、安全性和耐受性，但目前结果尚未公布。此两种药物均有望在未来被用于治疗脑出血后脑水肿，改善功能预后。

2.2 格列苯脲 格列苯脲属于磺酰脲类降糖药，起初用于治疗Ⅱ型糖尿病。近年来因其神经保护作用而重新得到广泛关注。磺酰脲类受体1(Sur1)可调节三磷酸腺苷和钙离子敏感的瞬时受体电位(TRP)M4型通道Trpm4，共同构成Sur1-Trpm4通道。脑出血后，Sur1-Trpm4通道失去调节，过度开放使大量钠离子、氯离子、钙离子和水内流，加重细胞毒性脑水肿。此外，基质金属蛋白酶9表达升高，与紧密连接相关的紧密粘连蛋白-1(ZO-1)和闭合蛋白(Occludin)表达降低，血-脑屏障破坏,加重血管源性脑水肿。格列苯脲可通过抑制Sur1-Trpm4通道的开放降低基质金属蛋白酶9表达，增加紧密连接蛋白水平[12]，因而格列苯脲可能会减轻脑出血后细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。在一项回顾性病例对照研究[13]中，磺脲类药物组患者入院时脑出血体积更小、PHE体积更小、出院时状态更好、住院期间死亡率更低。格列苯脲作为黄酰脲类降糖药已长期应用于临床，安全性和稳定性较高。目前正在进行的GATE前瞻性、开放性多中心随机对照试验(NCT03741530)旨在探索口服小剂量格列苯脲控制急性脑出血后脑水肿，改善患者预后的有效性，未来有望对临床研究提供指导。

2.3 他汀类药物 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂，是治疗血脂异常的常用药物。近年来临床前试验[14]发现其可能通过靶向血肿周围脑实质的继发性脑损伤通路，加速脑出血后血肿清除和减少炎症细胞浸润，进而减轻脑水肿。研究[15]表明，他汀类药物可通过下调趋化因子受体(如CCR1、CCR2、CCR4、CCR5和CX3CR1)和黏附分子(如Mac-1、淋巴细胞功能相关抗原-1、VLA-4和细胞间黏附分子-1)，抑制单核/巨噬细胞向血肿周围迁移，减少促炎细胞因子(如IL-1β、TNF-α和IL-6)和趋化因子(如单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α和巨噬细胞炎症蛋白-1β)的产生进而减轻脑水肿。此外，他汀类药物还可以通过促进Th1/Th2平衡向Th2表型转变调节辅助T细胞的分化，降低TNF-α等炎性因子的表达，进而减轻脑水肿。回顾性研究[16]表明，入院前有他汀类药物服用史并在入院后继续服用的患者30 d死亡率更低。还有观察性研究[17]发现在脑出血后服用他汀类药物的患者病死率更低，功能预后更好。值得注意的是，目前相关临床研究多局限于回顾性研究，缺乏前瞻性随机对照研究证据。目前常用的他汀类药物如阿托伐他汀是临床常用的降脂药，具有疗效迅速、药效持续时间长的特点。正在进行的STUTINⅢ期临床试验(NCT03936361)以及STATIC(NCT04857632)将进一步对他汀类药物治疗脑出血的安全性和有效性进行评估，结果将对他汀类药物治疗脑出血后脑水肿，改善预后提供证据支持。

2.4 塞来昔布 非甾体类抗炎药塞来昔布是环氧合酶-2(COX-2)的选择性抑制剂，通过抑制COX-2可显著减少上游机制中的活性氧，并使下游的NF-κB保持与P-IkB结合的非活化状态，进而减少了COX-2、TNF-α、IL-6的表达，减少花生四烯酸向PGE2的转化，最终减轻炎症对脑组织的损害，减轻脑水肿[18]。在一项44例脑出血患者的随机对照研究[19]中，塞来昔布组连续2周每天2次给予患者400 mg塞来昔布，结果相比于对照组第(7±1)d的相对PHE显著下降。塞来昔布是COX-2的选择性抑制剂，特异性强，胃肠道不良反应小，但有诱发心血管疾病的风险。目前尚无正在进行的塞来昔布或其他COX-2选择性抑制剂治疗脑出血后脑水肿的大型临床试验，未来需要更多的前瞻性研究来探索入院前和住院期间使用塞来昔布对脑出血预后的影响。

2.5 其他有转化潜力的药物 补体抑制剂[20]、米诺环素[21]、褪黑素[22]、过氧化物酶体增殖活化受体γ激动剂[23]、载脂蛋白E衍生物[24]、促红细胞生成素[25-26]、N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂[27]在临床前试验中也显现出了很好的减轻脑水肿、改善预后的功能。部分药物如去铁敏在临床试验中被发现可以改善预后[28]，但这些药物在大型临床试验中目前未能很好地展现对预后的改善作用，未来需要进一步完善试验设计。

3 总结与展望

随着显微外科技术的进步，微创血肿清除为脑出血患者带来福音，但继发性脑损伤却仍可通过多种机制发生，导致患者预后仍不理想。当下大量临床前试验正寻找治疗脑出血后脑水肿安全有效的药物，但这些药物在临床实践中并未得到有效的转化。临床试验未得到理想的治疗效果，主要与以下几点有关。首先，脑出血后脑损伤是一个复杂的病理生理过程，而目前的研究过于关注单一靶点进行干预，不足以达到改善预后的程度进而导致治疗失败。其次，动物与人体的差别可能会使人体试验达不到动物试验的效果，甚至是有害的。此外，研究设计不够严谨、研究样本量太小、患者选择标准不统一、单盲、给药剂量不足等致使研究结果不能反映药物的真实效果。另外，凝血酶和炎症的作用具有双面性。如早期凝血酶发挥止血作用的同时也会促进炎症的发生，破坏血-脑屏障和产生细胞毒性作用；炎症可引起一系列级联反应破坏脑组织，但炎症对于血肿的清除同样至关重要。因此，不合适的干预时机可能会影响研究结果，甚至对预后是有害的。这就要求我们更深入研究继发性脑损伤的细胞分子机制，寻找干预时机的标志性事件，在恰当的时间窗进行干预。目前芬戈莫德、格列苯脲、瑞舒伐他汀以及塞来昔布具有较大临床转化潜力，需要在吸取经验教训的基础上，设计开展更为严谨的临床试验。未来联合治疗将是治疗脑出血的大趋势，包括多药联合治疗以及干细胞移植治疗、微创血肿清除手术与药物联合治疗，可能会对患者预后有积极的作用。相信今后的研究能提供更多可靠的临床证据，改善患者预后。