红细胞分布宽度（RDW）在器官衰竭中的临床研究进展

黄柏勇 李翠 曹桂花 金凤钟 宁晓暄

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是血常规检测中的一个指标，是反映红细胞体积大小异质性的参数。近年来，有研究发现RDW与全身多个系统/器官疾病有关，可以预测肺炎[1]、慢性阻塞性肺疾病[2]、心肌梗死[3]、脑卒中[4]、药物性肝损伤[5]、狼疮性肾炎[6]、膀胱癌[7]、霍奇金淋巴瘤[8]、脓毒症[9]、骨折[10]等疾病的发生或预后。器官衰竭是多种疾病的严重并发症，会增加患者的病死率。本综述旨在简述RDW在器官衰竭中的临床研究进展，并总结分析RDW与器官衰竭之间的可能作用机制，为进一步研究RDW与疾病的关系、拓展RDW的临床应用提供借鉴。

1 RDW概述 RDW是反映红细胞体积大小异质性的参数，常用所测得红细胞体积大小的变异系数来表示，其计算方法是用红细胞体积的标准差除以平均红细胞体积（MCV）。RDW代表了血液中红细胞体积大小的均匀程度：红细胞体积大小越趋于均匀一致，RDW越低；红细胞体积大小差别越大，则RDW越高。

从原始红细胞到成熟红细胞，再到衰老红细胞，其体积逐渐缩小。人体每日进行红细胞的更新，使得RDW维持在一个较为稳定的区间。血常规检测中RDW的正常参考值范围为11.5%～14.5%（不同检测设备的结果可能略有差异）。RDW值降低临床意义不大，其值升高则具有很广泛的临床意义。RDW的临床应用最早由BESSMAN提出，与MCV一起对贫血进行形态学分类（即Bessman分型）[11]，其意义主要在于鉴别缺铁性贫血和地中海贫血[12]。近年来，研究发现RDW具有更为广泛的临床意义，与机体各个系统/器官疾病包括器官衰竭的发生、预后等均有关联。

2 RDW与器官衰竭

2.1 RDW与心力衰竭：RDW临床研究范围的拓展最早主要应用于心血管疾病方面，且应用较广[13]。近年来越来越多的证据表明，RDW是增加心力衰竭发病风险和预后不良的关键因素。PILLING等对240 477名健康的英国志愿者进行了平均7年的随访，发现RDW可以预测长期心力衰竭的发生（HR=2.38，95%CI：1.31～4.33）[14]。YANG等对98名无心衰病史的肥厚型心肌病（HCM）患者进行了平均为16.8个月的随访观察研究，多变量分析表明RDW是HCM患者因心衰住院的预测因子（HR=1.711，95%CI：1.042～2.809，P=0.034）[15]。早期的研究多关注应用RDW预测心衰的发生，但近年来应用RDW预测心力衰竭患者预后的研究不断增加。SZYGULA-JURKIEWICZ等研究发现升高的RDW是晚期心衰患者3年病死率的独立预测因子（HR=1.05，95%CI：1.04～1.07，P＜0.000 1）[16]。SALVATORI等通过对897名65岁以上老年心衰患者的研究表明：入院时RDW＞15%的患者1年全因死亡率显著升高（29.6% vs. 23.2%，P=0.026）；多因素分析证实了RDW与1年病死率风险之间的相关性[17]。NAKASHIMA等纳入了102名75岁以上老年心衰患者进行研究，同样发现RDW≥15%的患者院内病死率明显高于RDW＜15%的患者（22.9% vs. 7.5%，P=0.028）[18]。RDW升高在心力衰竭发生前后的作用可能主要在于影响微循环。红细胞变形能力是影响微循环的一个关键因素，RDW升高会降低红细胞的变形能力，导致包括心脏在内的许多重要器官缺氧，从而加重心衰。而变形能力较差的红细胞在脾脏受损破坏，并促进红细胞的更新，若骨髓红细胞的生成不足，则进一步导致RDW升高，形成恶性循环。此外心衰时的炎症反应和氧化应激也会引起RDW的升高[18]。

2.2 RDW与呼吸衰竭：RDW可以预测呼吸衰竭的发生。SCHEPENS等对960名入住ICU的16岁以下儿童进行研究，根据入院时的RDW值从高到低分为五组，结果发现RDW与呼吸衰竭独立相关，表现为入院时RDW值最高组的患者对机械通气的需求更大、呼吸机使用天数更多、最低氧合指数更低[19]。XIAO等的研究也发现：RDW与严重烧伤患者急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生独立相关：RDW每增加1%，发生ARDS的风险就会增加29%[20]。RDW也可以预测呼吸衰竭患者的预后。ZHANG等通过对从重症监护医疗信息数据库Ⅲ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅲ database，MIMIC-Ⅲ）中提取的2 999名急性呼吸衰竭患者的研究发现：RDW升高与急性呼吸衰竭患者的3年病死率相关（HR=1.10，95%CI：1.07～1.12，P＜0.000 1）[21]。另有2项研究的数据同样来自MIMIC-Ⅲ，结果均发现RDW升高和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的病死率相关[22-23]。呼吸衰竭的发生多与感染或创伤有关，炎症反应对骨髓功能、铁代谢和红细胞稳态有不利影响，进而导致大量网织红细胞的产生，这与RDW的增加有关。此外，氧化应激的增加也会通过降低红细胞的存活率和释放大量不成熟的红细胞进入血液循环来升高RDW[9]。

2.3 RDW与肝脏衰竭：不少研究发现RDW同样可以用于预测肝脏衰竭的发生和预后。WU等通过对健康对照者、戊型肝炎病毒（HEV）感染未并发肝脏衰竭患者及HEV感染并发肝脏衰竭患者的比较发现：3组人群的RDW依次明显升高，且RDW的增加与肝功能衰竭的发生率呈正相关[24]。CAI等同样发现乙型肝炎病毒（HBV）感染并发急慢性肝衰竭（ACLF）患者的RDW显著高于HBV感染并发肝硬化患者、慢性HBV感染患者和健康受试者[25]。JIN等的研究也表明HBV-ACLF患者的RDW高于慢性HBV感染患者，且与终末期肝病模型（MELD）评分呈正相关[26]。综上可见，应用RDW预测肝脏衰竭发生的研究较多，结论较为肯定。但应用RDW预测肝脏衰竭患者预后的研究较少，结论也存在矛盾。JIN等对62名HBV-ACLF患者进行随访观察后发现：RDW值是此类患者3个月病死率的独立预测因子[26]。但另一项类似研究则未能发现RDW对HBV-ACLF患者的预后预测作用[25]。RDW是否对HBV-ACLF患者的预后有预测价值还需要更多的临床研究来加以验证。多数出现肝功能衰竭的肝炎病毒感染患者都经历了一个炎症过程，而RDW升高可反映全身炎症，这可以解释此类患者的RDW改变。此外，肝炎或者肝脏衰竭患者因肝细胞坏死或食欲下降会导致维生素B12、叶酸、铁等营养物质的减少，造成红细胞生成障碍，从而引起贫血，这可能是RDW升高的另一种潜在机制。

2.4 RDW与肾脏衰竭：针对RDW与肾脏衰竭的研究近年来逐渐增多，结果发现RDW升高会增加急性肾损伤（AKI）的发病风险。JIANG等的研究纳入了3 207名接受心脏瓣膜和/或冠状动脉搭桥手术的患者，分析了手术前后RDW的差值和术后并发AKI的关系，结果发现两组患者RDW值在术后均有升高，但并发AKI组RDW升高的差值更大（0.65% vs. 0.39%，P＜0.001）。亚组分析显示，在未输血的亚组中，RDW升高是心脏手术合并急性肾损伤（CSAKI）的独立预测因子；而在输血患者中，RDW升高则与CSAKI无明显关联[27]，原因在于输血本身会干扰RDW。WANG等的研究则发现RDW是创伤性脑损伤患者并发AKI的危险因素（OR=1.398，95%CI：1.026～1.905，P=0.034）[28]。此外，RDW升高也会增加AKI患者的死亡风险。JIA等从MIMIC-Ⅲ中提取了18 279名成年AKI患者的资料，将其按照RDW值的高低分为3组，分析后发现：AKI患者的4年病死率随着RDW的升高而增加；在Cox回归模型中，RDW与AKI患者的全因死亡率独立相关[29]。RDW在AKI短期生存率预测方面也有同样的效果。ZHU等对1 168名成年AKI患者进行了随访观察，发现基线RDW是AKI确诊60天内病死率的独立预测因子[30]。NANJARAPALLE等的研究也发现RDW可以预测因需要行肾脏替代治疗而入住ICU的AKI患者的病死率[31]。AKI的发生多与手术或创伤有关，故此类患者RDW的升高可能与全身炎症反应有关，也与氧化应激有关。此外，营养不良也可能会改变铁代谢，抑制促红细胞生成素（EPO）的产生，从而导致未成熟的红细胞进入循环，升高RDW。

2.5 RDW与多器官衰竭：RDW可以预测多器官衰竭的发生，但此类研究较少。MATEHUALA等将入住重症监护室的856名患儿按照入院时的RDW值从低到高分为4组，发现RDW增加与住院前7天发生多器官衰竭有关（OR=3.22，95%CI：1.95～5.3，P＜0.000 1）[32]。DUCHNOWSKI等通过对731名心脏瓣膜手术患者术后30天的观察发现：RDW是心脏术后多器官衰竭发生的独立预测因素（OR=1.267，95%CI：1.113～1.441，P=0.000 3）[33]。RDW与多器官衰竭的关系还需要更多的研究来验证。RDW升高对多器官衰竭的影响应该是多种机制综合作用的结果。

3 RDW与器官衰竭之间的可能作用机制 目前RDW与器官衰竭之间的具体作用机制尚不清楚。但就具体的疾病而言，RDW就相当于该疾病病理状态的一种标志物，所以RDW升高对疾病的作用应包括2个方面：①RDW升高本身对机体的影响；②RDW升高所代表的原有病理状态对该疾病的影响。RDW与器官衰竭之间的作用机制可能包括以下几个方面。

3.1 炎症反应：感染会诱发器官衰竭，器官衰竭时又会激发机体的炎症反应。炎症对RDW的影响可能在于以下几点：①炎症细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂多糖/内毒素等可以通过抑制EPO基因的表达来抑制EPO的生成，或降低骨髓红系细胞对EPO的敏感性，从而抑制红细胞成熟，导致未成熟红细胞释放到循环中，使得RDW升高；②IL-1、IL-6和TNF-α等可直接诱导铁蛋白的转录和翻译，并通过网状内皮系统增加铁的储存，最终在炎症状态下引起低铁血症和高铁蛋白血症，进而影响红细胞的正常生成；诱导型一氧化氮合成酶基因可在炎症中被诱导，产生大量的一氧化氮（NO），NO通过激活免疫反应来抑制红系氨基乙酰丙酸合酶的基因翻译，并降低亚铁螯合酶的活性，从而抑制血红素的生物合成；③炎症可能通过活性氧激活核因子-κB引起氧化应激；炎症状态下，主要从激活的吞噬细胞中释放的活性氧会通过降解膜蛋白来降低红细胞的变形性。总之，RDW与炎症关联紧密，研究也表明RDW与红细胞沉降率、超敏C反应蛋白等炎症标志物密切相关[34]。此外，炎症细胞因子在疾病发展过程中，尤其是在脓毒症患者中，会产生“瀑布效应”[35]，可能会导致炎症细胞因子进一步增加，从而影响RDW水平的进一步变化。

3.2 氧化应激：炎症、手术、创伤等均可能会引起氧化应激。氧化应激对造血系统的影响可能包括两个方面[36]：①损伤红细胞：红细胞自身具有很强的抗氧化防御体系，包括超氧化物歧化酶等抗氧化酶、维生素C/E等抗氧化剂等，能够维持机体内氧化和抗氧化之间的平衡；氧化应激时，这种平衡被打破，通过多种机制损伤红细胞；其中钙调素可能是自由基的直接目标，使得Ca2+内流增加，从而破坏红细胞，缩短其寿命；②损伤造血干细胞：DNA氧化损伤可能会诱导造血干细胞的衰老和自我更新能力下降，最终导致骨髓衰竭[37]。

3.3 微循环紊乱：红细胞在机体内最重要的生理功能之一就是供氧，这是由于它们能够在微血管网络中变形和流动[38]，所以红细胞变形性是微循环发挥作用的一个关键因素。RDW升高意味着红细胞体积差别增加，会降低其变形的能力[39]，一方面可能导致红细胞过早破坏，缩短其寿命；另一方面会导致微血管灌注降低，对脏器的供氧减少，最终引起或加重器官损伤，甚至导致器官衰竭[40]；同时，红细胞变形能力降低可能会加重红细胞的粘附，从而损伤血管、形成血栓[41]。

此外，RDW升高可能还与红细胞聚集有关：①RDW升高时，体积过大的红细胞会影响红细胞的流动性，尤其在微血管中，这将有利于红细胞聚集；②红细胞聚集后，由于检测时聚集的红细胞会被认为是一个单独的红细胞，其体积过大，又会反过来升高RDW。红细胞聚集在狭窄或弯曲的微血管中流动时会有助于微血栓的形成，对血管、器官都造成损伤[42]。

3.4 营养不良：造血原料如铁、叶酸、维生素B12等缺乏会影响红细胞的正常生成，造成RDW升高。不少器官衰竭患者都存在此类情况。

3.5 年龄：年龄增长是包括器官衰竭在内的多数疾病发生和发展的危险因素。RDW也随着年龄的增长而增加[43-44]。在生理衰老过程中，炎症生物标志物的浓度也会随着叶酸和维生素B12的缺乏而增加，这可能是导致RDW随着年龄的增长而增加的原因[45-46]。

3.6 红细胞输注：由于献血者与受血者的红细胞大小不等，混合后会造成RDW升高[47]。器官衰竭尤其是多器官衰竭发生前后，输注红细胞多提示病情较重，也可以理解为RDW升高提示病情较重。

4 小结 尽管RDW与器官衰竭之间的具体作用机制尚不明确，不能作为器官衰竭临床诊断和预后判断的标准，但众多的研究已经证实，RDW升高与器官衰竭的发生和预后相关。临床上可以更为广泛地应用RDW来加强对疾病发生、发展的预判，同时，也需要更深入地开展病理生理学机制研究。

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