限制性输血刍议

郑旭 王凤华 王田田 程聪 刘丰海

进入本世纪以来，踏着循证医学发展的脚步，输血医学也由以血液成分为中心的成分输血阶段转变为以患者为中心的全面患者血液管理阶段，患者血液管理（patient blood management，PBM）的观念已被广为接受并付诸实践，早于PBM的限制性输血策略（restrictive transfusion strategy，RTS）成为了PBM的重要组成部分[1-5]。基于循证证据以患者为中心的PBM指南倡议和强调的RTS旨在优化输血效果，减少不必要的输血及相关风险，最终目的是改善患者预后[3-7]。

1 RTS 既往临床红细胞（RBC）输注的血红蛋白（Hb）阈值较高，通常在100 g/L左右，20世纪90年代末开始就此进行了大量临床研究，发现更低Hb阈值并未对患者造成不良后果，使用较低Hb阈值者甚至预后更佳。如发表于The New England Journal of Medicine的著名TRICC研究发现RTS组的30天病死率并无差异，病情相对稳定和55岁以下患者可能效果更好[8]，此后他们根据自身实践经验，结合国内外研究成果，强烈建议大多数情况下应采用70 g/L的RBC输注阈值[9]，RTS和70 g/L的RBC输注阈值逐渐被采纳。

2016年CARSON等发表的1篇循证综述对RTS影响重大[10]，2018年又对此进行了更新[11]。文献[10]纳入了2016年5月前的以Hb或红细胞比容作为输注阈值的31项、12 587名患者的随机对照研究（RCT），结果显示与90～100 g/L的开放性输注阈值相比，70～80 g/L的限制性阈值对30天病死率并无不利影响，也无血栓形成、卒中和心脏事件方面的不良后果，结论支持RTS。至此，各国和学术组织的输血指南已将Hb≤70 g/L或80 g/L的RBC输注阈值广泛用于血液动力学稳定的内科和手术患者，并按GRADE方法给出了证据和推荐等级。2018年4月，国际输血协会（ISBT）、欧洲血液联盟（EBA）及美国血液与生物治疗促进协会（AABB）等6个学术组织在法兰克福共同主办了PBM国际共识会议，最后由23位专家共同发表了PBM国际共识。会议就17个PICO（population/intervention/comparison/outcome）问题进行了系统检索和讨论，共有145项研究纳入共识证据（约半数为2013～2018年间发表；82%以上来自欧美，没有来自我国的循证证据），推出了10项临床推荐和12项研究建议，其中4项临床推荐是关于RBC输注阈值的，主要针对重症监护、心脏手术、髋关节骨折及手术、急性消化道出血等患者，建议采纳RBC输注阈值＜70 g/L或＜80 g/L的RTS，6项关于RBC输注（阈值）临床研究方向的建议[12]。

2 我国的限制性输血策略 我国《临床输血技术规范》（简称《规范》）2000年版[13]中未出现PBM、RTS等专业术语，PBM的观念在临床实践中尚未形成和推广，但《规范》附件3手术及创伤输血指南和附件4内科输血指南均对RBC输注Hb阈值给出了建议，但与国际采用的RTS有所不同。

实际上自本世纪初，我国输血行业就已借鉴国外研究成果和各类指南推行和实践RTS，并相继开展了大量相关研究，多见于重症监护、骨科手术、各种围术期、上消化道出血患者，甚至见于婴幼儿、早产儿/低出生体重儿[14-17]，但多为回顾性观察性研究，罕有真正意义的RCT，多数研究的设计、分组、RTS阈值、观察指标、结论等不甚严谨，这或许是法兰克福共识未采纳我国研究结果的主要原因。毕竟RTS已在我国全面推行，各地各级医疗机构也在临床实践中积累了丰富经验，但有一点值得注意，为了“限制性”输血而实施RTS的现象确有存在，可能原因一是血液供需矛盾，二是行政主管部门往往将RBC使用率或输血率作为RTS实施是否成功、甚至PBM成效如何的替代指标用于质量绩效考核。

3 限制性输血策略证据的局限性

3.1 方法学：国内外有关RTS的研究以观察性、回顾性研究居多，难以作为输血指南证据或只能作为低质量证据。纳入研究的文献不乏RCT[10-12]，得出的推荐建议似乎非常可靠，但仔细分析会发现这些证据也存在许多方法学问题，比如罕见双盲设计研究。输血（尤其是输血阈值）研究做到医患双盲的确有些困难，但对患者Hb水平进行了盲测还是能够做到的，大多数患者也无法正确猜出自己的分组[20]。非盲性设计对研究结果可靠性的影响主要取决于观察指标的选定，对诸如病死率等硬性客观指标可能没有影响，但对生活质量（quality of life，QOL）、自觉症状、不良事件严重程度等则影响较大。再者是患者的异质性问题，原发病病理性质和程度不同、伴发病/并发症的不同等都可能干扰输血结果、研究结论[11,19]。目前多数研究是RTS和开放性输血策略（liberal transfusion strategy，LTS）的对比研究，但RTS和/或LTS定义或阈值并不一致，前者为＜70 g/L或＜80 g/L，后者多为＜90 g/L或＜100 g/L，并且缺乏对常规治疗（原发病治疗及辅助治疗）方法的控制。不同的常规治疗方法可能对输血效果有不同影响[20]，如果不设常规治疗对照组，不能排除输血效果是否得益于常规治疗，输血策略结论的可靠性会大打折扣。

3.2 RTS的普适性：虽然目前多数证据表明RTS总体安全，但证据质量较高的研究对象多为围术期、重症监护和创伤患者，而经常输血的病症如血小板减少症、肿瘤、血液系统肿瘤、骨髓衰竭、接受强烈放化疗、急性冠状动脉综合征或急性心肌梗塞（AMI）、神经系统疾病的患者却缺乏可靠证据，且已有证据表明，AMI患者采用RTS的30天病死率明显高于上消化道出血患者[10]，近年还有报道血管手术患者RTS组的病死率和血管并发症发病率高于LTS组[21]，头部创伤患者LTS组院内病死率低、神经功能恢复更好[22]，提示应进一步加强RTS适应证的研究。

3.2.1 恶性血液病：恶性血液病患者输血需求很高，但相关高质量临床研究很少，2017年ESTCOURT等的系统综述只检索到4篇（240例）的此类研究，结果RTS和LTS对30天或100天病死率、出血、住院天数没有影响或影响很小，且均为低质量证据[23]。此后，1项造血干细胞移植（HSCT）患者RBC输注阈值研究（TRIST）将300例HSCT患者分为RTS组和LTS组（RBC输注阈值为Hb＜70 g/L和＜90 g/L），结果两组临床观察指标和QOL差异均无统计学意义[24]。这是迄今为止接受强烈放化疗血液病患者RTS阈值最大规模的研究，但该项研究非双盲研究，会对研究结果尤其是QOL方面产生一定影响，并且为了挑选合适移植的患者，纳入病例的总体伴生病评分较低，而多数接受强烈放化疗的患者往往年龄较大、病情较重，该项研究结果的代表性有限。所以2018年PBM国际共识特别指出，血液病和肿瘤患者输血研究多为低质量证据，建议进一步加强这方面研究[12]。

3.2.2 长期输血/输血依赖的慢性病：许多骨髓衰竭和遗传性疾病如骨髓增生异常综合征（MDS）、地中海贫血、镰状细胞病、慢性再生障碍性贫血等患者需长期甚至依赖RBC输注，但输注阈值的相关研究却极少[10]。以MDS为例，绝大多数患者需要输血支持，约1/3为输血依赖性[25]，由于缺乏证据，多数指南未对Hb阈值提出建议，只是建议适当输血缓解贫血症状[4,26]，但在临床实践中往往还是采取RTS，如英国的全国调查显示MDS患者输血前Hb为（82.4±13.0） g/L[27]，欧洲MDS数据库资料显示最常用的阈值为80 g/L[28]，澳大利亚和新西兰大多数临床医生对输血依赖性MDS采用RTS（通常阈值为＜80 g/L，目标为90～100 g/L）[29]，但有研究指出，Hb＜80 g/L的MDS患者病死率较高，多数为心脏相关死亡[30]，那么较高输注阈值是否能够改善MDS患者的生存率和QOL、目标Hb应该是多少，均有待进一步研究，尚在进行中的研究初步结果提示LTS组QOL评分优于RTS组[22,31]。再比如，地中海贫血患者可能需要保持较高Hb水平[6]，而镰状细胞病患者可能适合RTS[32]。

3.2.3 心脏病：有文献[11]对心血管疾病患者的系统分析，纳入心脏手术患者8 645例、心血管疾病患者8 898例。分析发现RTS对心脏手术患者是安全的，与LTS相比生存率和其他重要临床预后没有差异，其后的TRICS-Ⅲ期5 243例心脏手术患者研究结果也显示，RTS组与LTS组6个月总体死亡、AMI、卒中及肾衰竭发生率差异均无统计学意义[33]。但AMI患者的证据较少，纳入文献[11]的2项研究（154例）似乎支持AMI患者采取LTS，另1项系统综述（11项研究、3 033例非手术的心血管疾病患者）显示，实行RTS的患者较LTS患者急性冠状动脉综合征发生率更高[34]，而REALITY研究最新发表了初步结果，668例AMI伴贫血的患者，RTS（Hb＜80 g/L）和LTS（Hb＜100 g/L）心脏不良事件发生率为11%和14%，但无统计学意义，也就是说并未显示出RTS比LTS更优越[35]。总之，这些证据尚不充分，还需要更多高质量大样本研究提供更充分证据。

3.2.4 儿童与老年：对于儿童与老年的限制性输血策略的文献并不多。2018年，儿科重症输血和贫血专家的发起组织（TAXI），对婴幼儿心脏病人群的红细胞输注，发布了一篇专家共识[36]。该共识形成了21条建议，包括临床建议和研究建议。其中，临床建议重点是血红蛋白阈值，例如对于心功能不全和/或肺动脉高压的患儿，没有证据表明血红蛋白高于100 g/L进行输血的能够获益；对于双心室修补术后情况稳定的患儿，如果血红蛋白≥70 g/L，就无需输血；对于缩短红细胞的储存时间，还没有足够的数据，它的利弊还需进一步研究等。次年，TAXI又对儿科重症患儿的红细胞输注发布专家共识[37]。该共识形成了102条建议，包括57条临床建议和25条研究建议。例如，对于重症患儿，输注红细胞前除了评价血红蛋白，还要评估其全面的临床资料，有以呼衰为基础的指征，以休克为基础的指征，以急性脑损伤为基础的指征，以心脏病为基础的指征，以血液病和肿瘤为基础的指征等等。

然而，对于老年患者而言，因其疾病的差异性，确定一个血红蛋白阈值显得特别困难。法国在确定80岁以上的患者的输血血红蛋白阈值后，有学者对该阈值制定前后80岁以上的老年患者进行研究，发现制定该阈值前后并无明显差异[38]。对于老年心脏病患者而言，限制性还是开放性输血策略更合适，目前国内外均无高质量的研究来证明。而在髋关节置换术方面，有Meta分析认为，限制性还是开放性输血策略差异无统计学意义[39]。因此针对老年患者的大型RTC研究是可行的。

4 观察指标 既往研究对象多为重症监护、创伤或围手术期患者，观察指标多为中短期（100天、30天）病死率、出血、感染、血栓栓塞事件、住院时间、RBC用量等，但对于长期输血的慢性贫血患者，维持或改善QOL及生理功能或许更为重要。

4.1 QOL：贫血与QOL下降有关，输血依赖是整体健康状况受损的独立预测因素，那么治疗贫血和提升Hb水平应该能够改善QOL，但输血研究极少将QOL作为观察指标，测量工具也大相径庭，生存质量测定量表（QOL-100）、生存质量测定量表简表（QOL-BREF）、欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）、欧洲癌症治疗研究组织生活质量测定量表（QLQ-30C）、癌症贫血治疗功能评价量表（FACTanemia）均有应用，但均不具有特异性[40]，目前推荐使用特异性较强的是MDS QOL量表（QUALMS）[41]，为了便于比较还应统一标准的测量时间节点。复杂的社会现象和行为现象是定量研究无法解决的，比如输血治疗感受与经验方面，包括感知到的好处、对整体心理健康和日常生活的影响以及势垒、负面影响等，可以通过深度访谈、分组座谈等定性研究方法加以探讨[42]。

4.2 生理功能：RBC输注的最终目标是改善组织和细胞氧合，但此类研究却很少，曾有使用循环功能测定仪检测输血前后最大运动能力和最大耗氧量（VO2max）的报道[43]，也有使用近红外光谱监测术中大脑、肌肉血氧饱和度的研究[21]，美国心肺血液研究所REDS-Ⅲ项目发表了前瞻性研究结果，多数慢性贫血患者输血后步行试验或疲劳评分改善[44]。已知贫血与肌肉容量减少、功能减弱有关，肌肉减少又与QOL下降、病死率增高及住院时间延长相关，可用握力计测试手部力量与贫血及输血的关系[45]，也可使用可穿戴无创设备捕捉输血对日程体力活动的影响[46]。

4.3 卫生经济学指标：无论何种输血策略，虽然均着眼于改善患者预后，但在卫生保健政策层面卫生经济学总是绕不开的话题，这恰恰是我国输血研究的短板之一，卫生分析经济研究将为输血领域卫生政策改进提供更全面更充分的信息。例如对心脏手术患者住院期间及术后3个月内综合诊疗成本分析发现，RTS组与LTS组的综合医疗成本差异无统计学意义[47]，而长期输血/输血依赖门诊患者LTS组RBC输注量为RTS组的2倍，RBC本身成本不足输血总成本的一半[22,48]，但对慢性病患者而言，除了直接输血成本还应考虑因贫血和输血治疗引起的劳动能力、QOL降低等相关的间接成本[49]。

5 结语 数十年来，RBC输注已经并正朝着降低输血Hb阈值的方向发展，但采用“一刀切”的RTS可能并不恰当，RTS优于LTS的先入为主的观念已成为输血研究的一大障碍。今后的输血临床研究应将以患者为中心观念（包括QOL和生理功能）和卫生经济学作为重要指标，开展多病种、尤其是长期输血的慢性病的临床研究，探讨最佳输血策略与方案。

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