“黄芩-黄连”药对研究进展

★ 张红杰 陈常莲 华诗培 苏丹 宋永贵 艾志福（.江西中医药大学研究生院 南昌 0004；.江西中医药大学附属医院 南昌 0006；.江西中医药大学 南昌 0004）

药对，又称对药，是临床上常用且相对固定的中药配伍形式，同时也是方剂的最小配伍形式，为历代医家经过实践总结的经验升华［1］。中药黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，其味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效。中药黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎，味苦、性寒，具有清热燥湿、泻火解毒等功效。黄芩、黄连均为清热燥湿药，黄芩尤善清中、上二焦的湿热，黄连的作用尤偏中焦，以清心、胃之实火见长。黄芩与黄连相须为伍，共筑清热燥湿、泻火解毒之功。现代药理学研究表明黄芩、黄连中含有多种有效活性成分。为了进一步探究“黄芩-黄连”药对的药用价值，本文在查阅了近10年文献的基础上，对“黄芩-黄连”药对的药理作用及相关机制进行了综述。

1 黄芩的主要作用

黄芩首载于《神农本草经》［2］，被列为上品药，“主诸热黄疸，肠澼，泄痢，逐水，下血闭，恶疮，疽蚀，火疡”。《珍珠囊》记载：“凉心，治肺中湿热，泻肺火上逆……安胎。”《滇南本草》曰：“上行泻肺火，下行泻膀胱火，男子五淋，女子暴崩，调经清热，胎有火热不安，清胎热，除六经实火实热。”经过数千年的广泛应用，历代医家将黄芩作为临床常用药物，常用于胸闷、咳嗽、肺热等病证的治疗。

目前研究发现，黄芩药材中含有多种有效成分，即黄酮及黄酮苷类化合物，多糖类，挥发油，铁、铜、锌等微量元素以及10余种氨基酸，淀粉等［3］。其中黄酮类包括黄芩素、汉黄芩素、黄芩苷、汉黄芩苷等，而且黄芩苷、黄芩素等成分在较大程度上决定了黄芩的清热、解毒、止血、泻火等功效［4］。现代药理学研究发现，黄芩具有抗病原微生物，抗病毒，抗炎，抗过敏，抗氧化，抗肿瘤，保护肝脏、免疫系统、神经系统等作用［5］。

2 黄连的主要作用

《神农本草经》云：“黄连主热气目痛，眦伤泣出，明目，肠澼，腹痛，下痢，妇人阴中肿痛。”《珍珠囊》中载：“其用有六：泻心火，一也；去中焦湿热，二也；诸疮必用，三也；去风湿，四也；治赤眼暴发，五也；止中部见血，六也。”黄连作为临床常用药物，常用于湿热痞满、呕吐吞酸、泻痢、黄疸、高热神昏、心火亢盛、心烦不寐、血热吐衄、目赤、牙痛、消渴、痈肿疔疮等［6］。

随着对黄连研究的深入，发现黄连含有的有效化学成分种类较多，除含有生物碱类外，还包括木脂素类、黄酮类以及酸性物质等成分［7］。进一步研究表明，从黄连中分离的提取物涵盖了广泛的药理谱，包括抗菌、抗病毒、抗炎、抗真菌、降血糖、抗肿瘤和保护心脑血管等作用［8］。

3 “黄芩-黄连”药对

3.1 “黄芩-黄连”药对的配伍意义及其主要有效成分

“黄芩-黄连”药对出自东汉张仲景的《伤寒论》［9］。《医宗金鉴》将配伍使用的黄芩、黄连称为“二黄汤”，两药均入手阳明大肠经，相须合用，泻火解毒、清肠止痢之功更著，是目前临床上较为常用的清热燥湿解毒的药对。黄芩与黄连配伍，不仅能增强清热燥湿作用，还能增强止血作用，用于治疗热证出血。此外，黄芩还有凉血安胎的功效，而黄连的清热止呕效力更佳，两药为伍，也可用于妇女妊娠、胎热不安之病证［10］。这说明了不同的中药在配伍之后往往会具有不同于单品的药效，其发挥药效的物质基础可能也会有所不同。

现代医学研究表明，该药对在配伍后的药效与其基础物质发生变化有关，通过毛细管电泳及液相色谱法研究“黄芩-黄连”药对化学成分的变化，发现黄芩与黄连共煎后会产生沉淀，若去除沉淀则会使有效成分的含量降低［11］。为证明二者水提物中的主要活性成分，王钰乐等［12］建立了“黄芩-黄连”药对UPLC-MS/MS指纹图谱分析法，指认了黄芩、黄连水提物中的7个共有峰分别代表黄连碱、表小檗碱、盐酸药根碱、盐酸小檗碱、黄芩苷、汉黄芩苷、盐酸巴马汀。《中国药典》将黄连中的指标性成分指定为小檗碱，将黄芩中的指标性成分指定为黄芩苷。因此，在进行物质基础的研究时，一般选用小檗碱和黄芩苷作为指标性物质。为了比较该药对的水提物与其单品水提物的有效成分是否发生变化，赵晓娟等［13］研究表明，黄芩与黄连的水提物配伍后的色谱峰产生了加和的特性，并且具有了新的色谱峰，这表明药对经过配伍后的有效成分发生了变化。游丽娟等［14］利用HPLC技术进一步对“黄芩-黄连”药对水提物及单品的水提物进行了分析，结果显示小檗碱与黄芩苷在药对水提物中的含量比单味药的水提物含量显著提高，即通过共煎的方式，小檗碱和黄芩苷可以更有效地提取出来。通过以上的研究说明了黄芩与黄连的配伍不等同于简单的两味药物的叠加，配伍后药对的药效同单品比较发生了变化，同时其发挥药效的物质基础也有了改变，这可能是药对药效发生变化的主要原因。

3.2 “黄芩-黄连”药对的药理作用及机制

传统医学认为，黄连偏泻心胃之火；黄芩善于清肺、大肠火热，相须为用则清热燥湿解毒的功效更显著。此药对可用于治疗一切热病的高热、烦躁及热盛所致的目赤肿痛、齿龈肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮诸症。现代药理学研究表明，“黄芩-黄连”药对有降血糖、调节肠道菌群、抗炎、抗菌、抗氧化的作用，同时对神经退行性疾病也有一定的防治作用。

3.2.1 降血糖作用中医认为2型糖尿病属于“消渴”范畴，是由于体内阴津亏损，燥热偏盛所致，在治疗上主要以清热为原则。“黄芩-黄连”药对是中医临床上常用的防治2型糖尿病的药对，其中的有效活性成分均具有良好的降糖作用。宗阳等［15］根据网络药理学方法建立的化合物-靶点图发现，“黄芩-黄连”药对的42个活性化合物作用于213个糖尿病靶点，作用最强的前两种化合物槲皮素与黄芩素均具有良好的降糖作用。黄芩中的黄芩素所表现的降糖作用机制可能是通过抑制NF-κB的活化，从而降低iNOS和TGF-β1的表达［16］。槲皮素为黄连中的黄酮类化合物，其可通过降低糖尿病机体的氧化应激水平，抑制胰岛细胞凋亡以及增强肝脏的丙酮酸激酶活性，从而降低2型糖尿病大鼠的血糖［17］。现代动物实验研究表明，“黄芩-黄连”药对通过调控MAPK/PI3K/AKT信号通路改善2型糖尿病大鼠的葡萄糖水平和脂肪代谢，从而达到降低血糖水平的作用［18］。另有研究通过蛋白质组学、转录组学等分析得出，“黄芩-黄连”药对可能通过TLR4/MyD88/PI3K/Akt/NF-κB信号通路改善2型糖尿病［19］。由上可知，两药合用后可以作用于糖尿病的某些代谢类通路、炎症相关信号通路等，以及在基因层面调节2型糖尿病，为该药对降血糖作用的合理性提供了理论参考。

3.2.2 调节肠道菌群，维持肠道微生态平衡正常情况下，人体肠道的微生态系统是处于动态平衡的，当受到外界的干预或刺激后，肠道菌群的稳态会被打破，从而导致许多疾病的发生。中药多以汤剂口服进入消化道，与肠道内的细菌接触，相互发生作用。徐君［20］通过酶标仪比浊法测定“黄芩-黄连”药对提取物对正常大鼠与2型糖尿病大鼠的4类具有代表性的肠道菌群生长的影响，最终得出结论：与正常大鼠相比，病理模型的肠道菌群生长受到药对的抑制/促进作用更为明显，药对提取物影响了病理模型肠道菌群的生物多样性，从而改善肠道的微生态平衡。随着对黄芩、黄连的深入研究，有学者发现，黄芩提取物可显著回调具有差异的6个菌门与25个菌属，同时还可改善热证大鼠模型中拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门与变形菌门的数量，促进紊乱的肠道微环境恢复正常的动态平衡与稳态［21］。崔祥等［22］认为黄连提取物中含量较高的小檗碱对于肠道菌群失调具有调节作用。以上研究表明，该药对通过调节肠道菌群的比例及数量，进而发挥调节肠道微生态平衡的作用，并且取得了良好进展。还有部分研究发现该药对可以干预某些疾病的相关信号通路，从调节肠道微生物入手治疗某些疾病，这为临床上一些难治疾病的间接性治疗提供了一种新的诊疗思路。

3.2.3 抗炎作用炎症的反应过程很复杂，其中涉及到多个靶点与多种信号通路参与。越来越多的研究发现，黄芩提取物具有的抗炎作用，主要是通过抑制脂质过氧化物的形成及影响炎症介质的释放从而发挥抗炎作用［23］。陈敬国等［24］在运用网络药理学方法探究黄芩的抗炎机制中指出黄芩中的活性成分主要作用于MAPK14、EGFR、TNFRSF1A、SELE等靶点来发挥抗炎效应。又根据陈宇［25］的体内、外实验研究证明黄连能够下调STAT4、TNF-α、IL-12的mRNA水平，抑制E2F的转录活性，从而抑制细胞的增殖和迁移，通过双向调节STAT4信号通路从而发挥抗炎作用。另外，黄连素还可以通过改善线粒体的生物合成功能，从而减轻LPS诱导的RAW264.7细胞炎症反应［26］。因此，黄芩与黄连能够从多靶点、多途径出发，通过影响炎症介质的产生和释放、参与某些炎症相关信号通路等方式协同发挥抗炎作用，从而改善炎症反应。

3.2.4 抗菌作用随着抗菌药物在临床上的广泛应用，耐药菌已成为医院感染以及社区感染主要存在的问题［27］。多重耐药菌的产生不仅增加了感染性疾病治愈的难度，还造成了社会性的危害。在抗生素治疗效果不佳的情况下，人们将目光投向了具有抑菌作用的中药。目前国内已报导了黄芩、黄连等中药对各种细菌及耐药菌有不同程度的抑菌作用［28］。根据研究表明黄芩、黄连共煎所产生的络合物具有明显的抗菌活性［29］。杨小红等［30］也提出，“黄芩-黄连”药对对幽门螺旋杆菌有抑制作用。另有研究认为该药对对致病性厌氧菌牙龈紫质单胞菌、中间普氏菌、核梭杆菌都有抑制作用，而且对该类厌氧菌感染所导致的疾病有一定的治疗作用［31］。同时，对金黄色葡萄球菌和痢疾杆菌也具有较强的抑制作用，可用于治疗金黄色葡萄球菌感染引起的痈肿疮毒及痢疾杆菌感染引起的痢疾等疾病［32］。因为葡萄球菌对青霉素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素以及克林霉素通常表现为不敏感，栾耀芳等［33］用黄芩、黄连水提物作用于耐药葡萄球菌组与非耐药葡萄球菌组，经实验研究证实了中药黄芩、黄连对两组细菌均产生了不同程度的抑制作用。以上研究表明了“黄芩-黄连”药对有抗菌作用，对临床上治疗感染性疾病、减少耐药菌株的产生具有重要意义，同时也为特殊耐药菌的中药治疗提供了科学依据，值得继续探究。

3.2.5 防治神经退行性病变老年痴呆属于神经退行性疾病范畴，章常华等［34］通过研究“黄芩-黄连”药对对D-半乳糖痴呆小鼠模型学习记忆能力产生的作用，发现该药对可显著缩短D-半乳糖痴呆小鼠的定向航行和空间探索潜伏期，提高模型小鼠的学习能力，说明了该药对对于阿尔茨海默病等神经退行性病变有一定的防治作用。在此之前有文献报道，黄芩提取物可以提高小鼠的学习与记忆能力［35］。李红玉等［36］将黄芩的水煎液作用于构建的HSP70启动子细胞筛选模型，发现黄芩水煎液能激活HSP70启动子，对阿尔茨海默病有潜在的治疗作用。朱宇雯等［37］研究发现黄连碱可能是通过抑制IDO的表达，进而降低犬尿氨酸途径的代谢效率，来抑制神经元的凋亡，具有治疗神经退行性疾病的潜能。后来又有研究表明，小檗碱能防治认知障碍疾病，有神经保护作用［38］。从以上研究来看，黄芩与黄连对于神经退行性疾病均有一定的治疗作用，二者配伍后治疗神经性疾病有很大的潜力，因此在治疗神经退行性病变等方面还可以做进一步的挖掘。

3.2.6 抗氧化作用当体内的氧化与抗氧化作用处于失衡的状态时被称为氧化应激，这种状态会对机体的细胞基因组造成损伤，还会使细胞膜的通透性及流动性发生改变［39］。大多数黄酮类化合物的化学结构中2,3双键和4位羰基以及3或5位羟基都有抗氧化作用。黄芩中己知的黄酮类化合物多数都具有酚羟基结构，而黄芩素是其中最有效的抗氧化物，可预防过氧化物酶、超氧化物阴离子等氧自由基引起的成纤维细胞的损伤［40］。徐颖等［41］通过整体动物实验与电生化实验评价了黄连对小鼠体内红细胞的抗氧化功能造成的影响，表明黄连具有保护活性氧对正常红细胞损伤的作用，具有抗氧化（还原）的属性。黄芩与黄连均具有抗氧化的作用，能够提高机体的抗氧化能力，但二者合用以后的抗氧化强度是否会提高，文献研究中鲜少有报导，因此还需深入研究。

4 结语

“黄芩-黄连”药对作为清热燥湿的经典药对，两药相配，在功效上协同发挥作用。随着对该药对不断深入地研究，发现其有效成分众多，且具有广泛的药理作用，在2型糖尿病、炎症、肠道菌群紊乱、神经退行性疾病等的研究中都展现出了极大的药用价值。笔者通过对近10年相关文献的梳理发现，目前大部分学者将“黄芩-黄连”药对的焦点投向抗炎和降糖两个方面，而且对于这两种作用机制的研究相对较多，但在抗菌、抗氧化和防治神经退行性病变等作用上还缺少机制的探究。同时根据现有的研究得知，该药对调节肠道微生态平衡主要是通过调节肠道中微生物的比例来实现的，而肠道微生物群又与许多疾病相关联。因此，在该药对通过介导肠道细胞的信号通路从而防治某些疾病等方面还需进一步的探究，为发掘“黄芩-黄连”药对更多的应用价值提供充分的依据。