靶向药物联合立体定向放疗治疗肾癌骨转移的效果分析

舒春娣

（湖北省孝感市孝昌县第一人民医院，湖北 孝昌 432900）

肾癌是指起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤。晚期肾癌除了会向各个脏器（如肝、肺）转移外，还会向骨骼转移。肾癌骨转移患者可出现骨痛、病理性骨折等症状，部分病情严重者可发生瘫痪[1-2]。目前临床上多采用靶向药物对肾癌骨转移患者进行治疗。立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是近年来放疗所取得的一个突破性进展。不同于常规的放疗，进行SBRT 治疗既能让病灶受到最大剂量的照射，又可减少对周围正常组织和细胞造成的损害，减轻患者的痛苦，提高其生存质量[3]。本研究主要是探讨用靶向药物联合SBRT 治疗肾癌骨转移的效果。

1 资料与方法

1.1 基线资料

选取2014 年2 月至2019 年2 月我院收治的60 例肾癌骨转移患者作为试验对象。其纳入标准是：病情符合肾癌的诊断标准，且经病理学检查得到确诊；肿瘤发生骨转移；无相关药物过敏史；存在无法手术切除的转移灶；可进行SBRT 治疗；临床资料完整；对治疗的依从性较好且自愿参与本研究。其排除标准是：合并有其他恶性肿瘤者；接受传统的分割放疗；存在沟通障碍或精神异常；随访期间电话、住址等发生变化，无法完成随访。在这些患者中，有女9 例，男51 例；其年龄为27 ～83 岁，平均年龄为（56.13±4.29）岁；其中，肾透明细胞癌患者有38 例，肾非透明细胞癌患者有22 例；接受肿瘤原发灶切除术的患者有49 例。对这些患者进行国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）预后评分，并根据评分的结果将其预后分为低危、中危、高危，其中预后为低危、中危、高危的患者分别有12 例、40 例、8 例。按照治疗方法的不同将其分为对照组（n=30）和研究组（n=30）。两组患者的基线资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

用靶向药物对两组患者进行治疗，其中使用索拉非尼（口服，400 mg/ 次，2 次/d）进行治疗的患者有14 例，使用舒尼替尼（口服，50 mg/次，1 次/d，用药4 周后需停药2 周，若患者在用药后出现严重的不良反应，可改为每用药2 周后停药1 周）进行治疗的患者有24 例，使用阿昔替尼（口服，5 mg/ 次，2 次/d）进行治疗的患者有22 例。本研究中两组患者使用靶向药物进行治疗的时间均超过6个月。在此基础上，对研究组患者进行SBRT 治疗，方法是：指导患者取仰卧位，依据治疗部位的不同采用合适的真空袋、面颈肩网和面颈肩架等对其体位进行固定。对患者的病灶进行连续CT 扫描定位（层距为3 mm），对存在肿瘤肺转移灶的患者进行四维CT 扫描，对存在肿瘤脑转移灶和脊柱转移灶的患者进行CT 扫描定位联合MRI 扫描定位，勾画肿瘤靶体积（gross tumor volume，GTV）和危及器官（organ at risk，OAR）。依据临床需要（如用药前肿瘤的范围、外侵情况等）决定是否勾画临床靶区（clinical target volume，CTV）。计划靶区（planning target volume，PTV）参考摆位误差和呼吸运动等因素进行勾画，一般为GTV 或CTV 外扩3 ～5 mm。对于靶区毗邻的脊髓等重要的OAR，允许适当调整PTV，以保证重要OAR 的安全性。根据治疗的目的、肿瘤的位置、肿瘤的大小及OAR 的耐受性等决定放疗剂量，通常情况下放疗剂量为30 ～45 Gy/5F。治疗期间，每个月对两组患者进行1 次血常规检查、尿常规检查和肝肾功能检查，必要时需对其进行甲状腺功能检查及心电图检查。每3 个月对两组患者进行1 次增强CT 扫描或MRI 检查，必要可对其进行全身骨扫描或PET-CT 检查。

1.3 观察指标

治疗后对两组患者均进行2 年的随访，观察并记录其随访的情况。进行SBRT 治疗前后，采用疼痛数字评分法（numerical rating scale，NRS）评估研究组患者骨痛症状的严重程度。NRS 的分值为0 ～10 分，患者的评分越高表示其骨痛症状越严重。进行SBRT 治疗后，记录研究组患者对止痛效果的满意情况。治疗后若患者的NRS 评分较治疗前下降≥3 分或骨痛症状消失并维持稳定，则判定其对止痛效果满意。进行SBRT治疗后，统计研究组患者肿瘤的退缩率。将其肿瘤的退缩情况分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR ：治疗后患者的原发病灶和转移灶均消失。PR ：治疗后患者原发病灶和转移灶的长径之和减小＞30%。SD ：治疗后患者原发病灶和转移灶的长径之和减小≤30%、增加＜20%。PD ：治疗后患者原发病灶和转移灶的长径之和增加≥20%。肿瘤的退缩率=（CR 例数+PR 例数）/ 总例数×100.0%。进行SBRT 治疗后，观察研究组患者的局部控制率（local control，LC）。治疗后对患者进行影像学检查若显示其原发病灶和转移灶均未增大，则判定其肿瘤病灶达到局部控制的标准。治疗后，比较两组患者的中位总生存时间（overall survival，OS）及治疗后1 年内和2 年内的总生存率。比较研究组患者中联用与未联用程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）患者的中位OS。观察两组患者在治疗期间发生不良反应的情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件对本研究中的数据进行统计学分析，对Cox 模型进行多因素分析，采用Kaplan-Meier 法计算生存率，用log-rank 法检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的随访情况

对两组患者进行2 年的随访得知，在两组患者中共有53 例患者采用二线或二线以上的靶向药物进行治疗，其中研究组中有5 例患者、对照组中有2 例患者采用靶向药物联合PD-1 抑制剂进行治疗。研究组患者均成功进行了SBRT 治疗，且其在接受靶向治疗联合SBRT 治疗期间未因出现严重的不良反应而中断治疗。

2.2 对研究组患者进行SBRT 治疗的效果

进行SBRT 治疗前，研究组患者中有28 例患者存在骨痛的症状，有2 例患者无骨痛的症状。对其进行SBRT 治疗后，其中有26 例（占92.9%，26/28）患者对止痛效果满意。治疗后研究组患者平均的NRS 评分为1 分（0 ～5 分）。进行SBRT 治疗后，研究组患者中有7 例（占23.3%）患者的治疗效果为CR，有17 例（占56.7%） 患 者 的 治 疗 效 果 为PR， 有6 例（ 占20.0%）患者的治疗效果为SD，其肿瘤的退缩率为80.0%（24/30）。接受SBRT 治疗后的1 年内及2 年内，研究组患者的LC 分别为100.0%（30/30）和96.7%（29/30）。

2.3 治疗后两组患者生存情况的比较

治疗后对两组患者进行2 年的随访发现，其中有21 例患者死亡，均死于疾病进展。研究组患者的中位OS 未达，其治疗后1 年内的总生存率为83.3%（25/30），治疗后2 年内的总生存率为63.3%（19/30）；对照组患者的中位OS 为21 个月，其治疗后1 年内的总生存率为70%（21/30），治疗后2 年内的总生存率为50.0%（15/30）。研究组患者的中位OS 长于对照组患者，其治疗后1 年内和2 年内的总生存率均高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。在研究组患者中，联用PD-1 抑制剂进行治疗的患者中位OS 未达，未联用PD-1 抑制剂进行治疗患者的中位OS 为24个月，组间相比差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 治疗期间两组患者发生不良反应的情况

治疗期间，研究组患者中有1 例患者出现3级放疗相关不良反应。该患者的右侧下颌骨转移灶侵犯皮肤，接受放疗后其局部肿瘤完全缓解，但皮肤发生破溃，需通过手术进行修复。治疗期间，两组患者均未出现3 级以上的不良反应。

3 讨论

肾癌是一种起源于肾小管上皮的恶性肿瘤。晚期肾癌可发生转移，其常见的转移部位有骨（包括脊柱、骨盆、四肢近端骨骼等）、软组织、肺、肝等[4]。肾癌骨转移会给患者带来巨大的痛苦，导致其出现强烈的骨痛症状。对肾癌骨转移患者进行X 线检查可见其病变部位出现溶骨性骨质破坏。此类患者若得不到及时有效的治疗，可发生病理性骨折，部分患者甚至可因脊髓受压而发生瘫痪[5]。目前临床上常采用靶向药物对肾癌骨转移患者进行治疗。靶向药物可针对细胞受体、关键基因和调控分子等生物靶点进行干预，能阻断肿瘤细胞的增殖和新血管的生成，促进肿瘤细胞的凋亡[6]。但单纯采用靶向药物治疗肾癌骨转移的效果欠佳，部分患者病情的复发率和肿瘤其他部位转移的发生率仍较高。近年来随着医学的发展，SBRT 在肾癌骨转移治疗中的应用越来越广泛，并取得了较好的疗效。对此类患者进行SBRT 治疗时，可通过影像学技术准确地找到肿瘤所在的位置，精准地勾画GTV、OAR、CTV 和PTV（精确度能达到毫米级），能在提高肿瘤靶区照射剂量（照射剂量可达到常规放疗剂量的5 ～10 倍）的同时有效减少周围正常组织受到的辐射剂量，进而可有效提高患者的疗效，减少其不良反应[7-8]。

本研究的结果证实，用靶向药物联合SBRT治疗肾癌骨转移的效果显著，能有效缓解患者骨痛的症状，提高其近期疗效，延长其生存时间，且治疗的安全性较高。