非化疗药物和膳食植物化学物肿瘤辅助治疗作用

徐嘉俊，张卓帆，周燕军

（浙江大学医学院附属第一医院药学部，浙江杭州 310000）

癌症仍然是全球第二大死亡原因，化疗与放射治疗和免疫治疗一起被认为是各种癌症的常规治疗方法[1]。近年来，虽然在新型抗肿瘤药物的发现和合成方面取得了较大的进展，但单一化疗的临床结果仍然不理想。为了增加化疗的有效性，通常予以2 种或更多在肿瘤细胞中有不同的靶点的抗癌化疗药物联合治疗。传统联合治疗的临床效果并不总是令人满意，越来越多的证据表明[2-3]，许多非化疗药物和膳食植物化学物质可用于补充化疗，以提高联合治疗的结果[4-8]。与使用2 种或2 种以上不同抗癌药物的传统联合治疗相比，将非化疗药物和膳食植物化学制剂作为佐剂是一种更安全、更经济的治疗方法。

1 影响抗癌治疗的重要信号通路和关键蛋白分子

研究表明，非化疗药物或植物化学药物与传统抗肿瘤药物的协同作用可能是通过调节多种信号通路和关键蛋白，导致细胞凋亡增加、耐药减弱、肿瘤干细胞样细胞减少[9]。

1.1 PI3K/AKT/mTOR 通 路 PI3K/AKT/mTOR 通 路在细胞周期调控中发挥重要作用。在生长因子的刺激下，PI3K 的磷酸化可以激活AKT，进而调控包括mTOR 在内的下游分子。该通路可通过上调抗凋亡基因BCL-2，下调促凋亡基因BAX，被证实与癌细胞的生长和存活直接相关。通过磷酸化kB 抑制剂，该途径可激活NF-kB，进一步促进肿瘤进展[10-12]。老药新用的药物（包括阿司匹林和塞来昔布的非甾体抗炎药及某些抗高血压药物）和植物化学物质（如姜黄素，白藜芦醇和槲皮素）可通过直接抑制AKT磷酸化的发生，这是其抗肿瘤机制之一；此外，通过影响调节蛋白，10 号染色体上检测到的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN），阻断磷酸化过程，间接抑制PI3K/AKT/mTOR 轴。

1.2 JAK-STAT 信号通路 JAK-STAT 信号通路在细胞膜受体向细胞核传递信号中起着重要作用，是多种信号通路的关键节点。JAK 的激活是由细胞因子与细胞因子受体结合驱动的，之后2 个STATs 将被磷酸化，随后形成二聚体。STAT 二聚体转位至细胞核，诱导靶基因转录调控细胞免疫、增殖、分化和凋亡。JAK-STAT 信号通路的过度激活导致BCL-2、BCL-XL 等抗凋亡蛋白的过度表达，促进癌症的发生和进展。此外，JAK-STAT 通路在免疫抑制细胞因子的分泌中能够起关键作用，进一步加重免疫抑制TME 异常。姜黄素、白藜芦醇、槲皮素等植物化学物质通过阻断STAT 二聚体的核易位，可抑制肿瘤进展，纠正TME 的免疫抑制，与化疗、免疫治疗或基因治疗协同作用[13-15]。

1.3 MAPK/ERK 通路 MAPK/ERK 通路将信号从细胞表面受体传递到细胞的DNA。ERK 通路可在激素、生长因子、环境影响等多种细胞外信号的刺激下被激活。活化的ERK1/2 （MAPK）经MAPK/ERK 激酶（MEK1/2，又称MAPKK）磷酸化后，转位到细胞核内，诱导各种与癌细胞增殖和存活有关的靶基因转录，从而导致恶性肿瘤发生。以往的研究表明ERK1/2 可以通过诱导泛素相关的降解来影响转录因子的活性，从而参与肿瘤的发生。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）通过阻断MAPK/ERK 信号通路，消融由血管紧张素II （Ang II）诱导的血管紧张素受体的活化，从而发挥抑制肿瘤发展的作用[16-17]。干扰EKR1/2 进入细胞核也被证实导致对癌细胞的抑制，即为姜黄素的化学增敏作用的原因。

1.4 WNT/p-catenin 信 号 通 路 WNT/p-catenin信号通路通过细胞表面受体将信号从蛋白质传递到细胞，参与了胚胎发生和成体组织生成过程中的多种发育事件，调控细胞的分化、增殖和迁移。WNTs 是一种分泌性糖蛋白，通过与卷曲（Fz）受体家族结合，可刺激大量的细胞内信号转导，并阻止B-catenin 在细胞质中的破坏，从而使细胞质中的p-catenin 能够转移到细胞核，促进了C-MYC 和Cyclin D1 等多种有丝分裂基因的转录，促进了癌症的发生和发展[18]。此外，WNT 已被鉴定为上皮-间充质转化（EMT）的关键诱导剂，与肿瘤转移有关。阻断WNT/B-catenin 信号通路可通过拮抗WNT与Fz 受体结合或促进细胞质p-catenin 降解来实现，这是多种重组非化疗药物或植物化学物质抗肿瘤作用的主要机制。例如，二甲双胍可以通过影响关键蛋白的活性来抑制p-catenin。通过调控WNT/B-catenin 通路，改造后的非化疗药物和植物化学物质可以靶向肿瘤转移，实现与传统抗肿瘤药物的协同作用。

1.5 NF-KB NF-KB 是一个小型家族蛋白，在所有哺乳动物细胞中调节多个基因的转录，从而控制细胞的增殖和生存。NF-KB 的激活可以通过kB 抑制剂（IkB）的降解来响应细胞外刺激，包括活性氧（ROS）、紫外光（UV）或金属离子。AKT 也可导致NF-KB的激活和释放。活化的NF-kB 进入细胞核，增加BCL-2 等抗凋亡蛋白、C-MYC、Cyclin D1 等有丝分裂蛋白和促炎因子IL-1b 的表达[19-20]。NF-KB 激活后，关键蛋白和细胞因子的改变促进了癌细胞的增殖和存活，并有助于逃避免疫监视。因此，NF-KB的阻断被证实是二甲双胍等多种植物化学物质抗肿瘤作用的主要机制。NF-kB 可通过诱导COX-2 表达加重TME，部分非甾体抗炎药可拮抗诱导的促肿瘤活性。

1.6 AMPK AMPK 是细胞代谢的中枢调节剂，可在低ATP 水平时被激活。活化的AMPK 通过促进ATP 生成过程的信号转导，抑制ATP 消耗过程，从而提高ATP 水平。此外，它还通过影响多种蛋白质和转导信号通路的活性来抑制癌症的发展。例如，通过磷酸化结节性硬化症复合体蛋白-2 （TSC2），激活的AMPK 抑制mTORC1，从而抑制癌细胞增殖，还能促进促凋亡蛋白p53 的表达，导致癌细胞的凋亡[21]。对Forkhead 转录因子（FOXOs）的抑制也有助于激活AMPK 的抗肿瘤功能，导致CSCs 的形成受到抑制，使癌细胞对化疗药物的反应变得敏感。二甲双胍的抗糖尿病功效与其在AMPK 上的激活有关，从而使其成为抑制肿瘤发展的候选药物和传统抗肿瘤治疗的潜在辅助药物。

2 非化疗药物和膳食植物化学物质作为佐剂用于常规抗肿瘤治疗

2.1 非甾体抗炎药（NSAIDs） 新的证据证明，慢性炎症在各种癌症的发展中起着关键作用。不仅是炎性细胞因子分泌细胞促进癌细胞的增殖，活性氧和氮（RONS）水平的升高也增强了DNA 损伤，增加了肿瘤的恶性程度[4]。此外，浸润肿瘤的炎性细胞通过分泌IL-6 等多种促肿瘤细胞因子，刺激JAK/STAT3信号通路，促进肿瘤的发生发展，进一步促进了肿瘤的进展。流行病学研究表明，非甾体抗炎药可能是很好的化学预防药物，并可与化疗药物协同治疗乳腺癌、胃癌和结直肠癌。既往研究表明[8]，直接抑制环氧化酶2（COX-2）活性是NSAIDs 抗肿瘤作用的主要机制之一。如COX-2 选择性NSAID 药物塞来昔布可降低MDR1 mRNA 表达和P-gp 蛋白表达水平，从而逆转乳腺癌细胞耐药，促进体内外抗肿瘤疗效。对COX-2 的抑制也通过干扰转导信号通路的活性来抑制癌细胞的增殖。塞来昔布可上调PTEN 的表达，进而抑制AKT 的磷酸化，通过抑制PI3K/AKT 轴，与泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂协同抗人唾液腺腺样囊性癌细胞[19,21,22]。

2.2 抗糖尿病药物 糖尿病患者可能会增加各种癌症的风险，糖尿病癌症患者的死亡率高于非糖尿病患者。这可能是因为糖尿病引起的高血糖和血脂异常会导致血管损伤，引发氧化应激和炎症反应，导致癌症的发生。二甲双胍是治疗II 型糖尿病的一线药物，近年来作为一种潜在的抗癌药物被多次报道[4,8,10]。二甲双胍可以激活AMPK，从而抑制mTORC1 和mTORC2 信号通路。研究表明，添加二甲双胍可降低胰腺癌细胞系常用化疗药物的半数最大抑制浓度（IC50），其机制可能与二甲双胍对AMPK 的激活及其对mTORC1 的抑制有关[23]。通过激活AMPK并随后影响其下游基因，二甲双胍也可能导致各种癌症的耐药逆转。

2.3 抗高血压药物 Anbertenan 和RAS 在大多数组织的上皮细胞中广泛表达，可作为与其他抗肿瘤药物联合治疗的良好靶点。血管紧张素转化酶（ACE）和血管紧张素Il（Ang）作为RAS 的主要成分，已被证实参与了肿瘤的发生和发展CE 首先将血管紧张素1（Ang I）转化为Ang IL，然后将Ang Il subse 通过与Ang III 受体结合（ATIR 和atrrl），tartargls 显示调控功能，然后诱导ATR 激活，进而导致各种信号通路的激活，包括MAPK/ERK通路和PBK/AKT 通路，有助于调控生长、粘附、侵袭、和某些类型癌细胞的迁移，逆转药物诱导的耐药[24-25]。

2.4 植物化合物 研究表明，植物化学物质可以影响癌细胞的EMT 过程，抑制CSCs 的发展，从而避免肿瘤的转移[26]。值得注意的是，大多数植物化学反应都表现出肿瘤特异性的细胞收缩性，对正常细胞的伤害轻微甚至没有。这种选择性可能与肿瘤细胞和正常细胞代谢模式的差异有关。姜黄素可以通过调节包括NF Cyclin D1 和BCL-2 在内的重要蛋白的表达或活性来影响癌细胞的增殖和转移，还可通过直接抑制癌症CDK 中Pep 的表达，逆转PTX 耐药。莪术素对STATD 的直接抑制作用与抗肿瘤作用有关。有研究发现，姜黄素可以选择性地提高CLK 的抗肿瘤疗效；且在癌症患者的外周系统中，使用金橙黄素可以减少调节性T 细胞的数量[27]。结果表明，鹿茸素可通过改变分化免疫细胞比例，对免疫抑制的TME 有一定的修复作用。白藜芦醇可以通过直接影响外排泵来逆转癌细胞的耐药，可下调MCF7/ADR中的p-catenin，导致EMT 的降低，csc 形成的抑制及对DOX 的修复[28]。但是由于植物化合物稳定性差、生物分布不确定以及潜在的药物相互作用等缺点，都可能影响不同植物化学物质之间的协同作用。

3 传统抗癌药物与改用型非化疗药物及膳食植物化学药物联合治疗的优势、挑战

鉴于临床前研究的良好结果，为了提高各种癌症的抗癌效果，临床试验已经进行可行性研究。已完成的临床研究结果表明，通过应用非化疗药物作为常规抗癌药物的佐剂，可得到理想的治疗结果，降低药物的毒性[25]。有研究发现塞来昔布和化疗联合应用显著延长了患者总生存期，且能够改善患者生活质量，减少不良作用[29]。

3.1 减少不良作用 与传统的抗癌药物相比，新型的非化疗药物和膳食植物化学物质对人体的耐受性更好，建议在肿瘤治疗中联合应用。三期临床研究表明二甲双胍改善了患者的生活质量慢性周围感觉神经病变。姜黄素调节了癌症治疗的长期和全身性氧化和炎症反应。吲哚美辛对于化学治疗引起的机体疼痛有着显著的改善作用。这些研究表明，联合治疗的效果传统的抗癌药物和非化疗药物膳食植物化学物质具有较好的辅助治疗效果与减少不良作用。

3.2 经济压力减少 与传统抗肿瘤治疗的联合治疗相比，采用改良的非化学制剂或膳食植物化学制剂作为辅助治疗，将是一种更经济的治疗策略，可增加经济状况差的患者获得适当医学治疗。以前的研究表明，结合传统的抗肿瘤药物和植物化学药物作为一种新的联合治疗方法，在有效、有效和经济的癌症治疗中具有广阔的前景。

3.3 小结 虽然联合非化疗药物及植物化合物治疗有诸多应用前景，但是该类极端的疏水性可能导致生物效价差，在肿瘤中药物积累不足，限制了治疗效果。一些亲水性药物的快速消退，也可能导致其生物利用度较差。植物化合物与抗肿瘤药物的协同作用机制以及对正常组织细胞的作用机制，可能随着植物化合物的抗癌作用变化，导致治疗窗口的不确定性。

综上所述，癌症已被证明是全球死亡的主要原因之一，在其发展和进展过程中与各种疾病有关。在细胞水平和动物水平，及临床证实的化学疗法预防效果，利用老药新用和植物化学物质作为佐剂联合传统的抗肿瘤疗法具有令人鼓舞的前景，有效和安全的癌症治疗。此外，这将增加为低收入地区的病人提供适当的癌症治疗。但是仍然需要进一步验证了非化疗药物应用于抗癌的可行性。