钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂肾脏保护机制的研究进展

司仪峰，许静

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是一种由糖尿病引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），临床特征表现为持续性白蛋白尿排泄增加，和（或）肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）进行性下降，最终发展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）［1］。研究显示，DKD 已成为我国中老年人发生ESRD 的首要病因，严重危害我国居民健康以及社会经济的发展［2］。因此，加强DKD的早期诊断，选择恰当的治疗方案，对改善患者的生存质量及预后具有重要的临床和社会意义。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂作为一种新型降糖药，具有降糖作用以外的肾脏保护作用［3］。因此，研究SGLT2 抑制剂的肾脏保护机制，为DKD 的治疗提供了新的思路和前景。

1 SGLT2 抑制剂的应用现状

目前，已经在我国上市并用于临床的SGLT2 抑制剂有达格列净、卡格列净和恩格列净。在国外上市的还有鲁格列净、伊格列净、托格列净、埃格列净等。

近年来，对达格列净DECLARE-TIMI 58［4］、恩格列净EMPA-REG OUTCOME［5］、卡格列净肾脏评估（CANVAS-R）［6］以及肾脏结局（CREDENCE）［3］等的临床研究表明，SGLT2 抑制剂不仅可以降低估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降的风险，还可以减少蛋白尿，延缓肾病的恶化以及降低肾病相关死亡率。达格列净DAPACKD 的研究［7］进一步证实了，CKD 患者（伴或不伴有2 型糖尿病）在标准治疗基础上联合达格列净治疗，可显著延缓肾脏疾病进展，延长患者的生存期。基于SGLT2 抑制剂的肾脏保护作用，美国糖尿病协会发布的《2020 年版糖尿病诊治指南》提出，对于2 型糖尿病合并CKD 且eGFR≥30 ml·min-¹·（1.73 m2）-¹、尿白蛋白与肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）＞300 mg/g 的患者，为延缓肾病的进展，推荐使用SGLT2 抑制剂［8］。此外，《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》也指出，对于伴有DKD 的2 型糖尿病患者，推荐在eGFR≥45 ml·min-¹·（1.73 m2）-¹的患者中应用SGLT2 抑制剂来延缓肾病的进展［9］。

2 SGLT2 抑制剂的降糖作用

SGLTs 是一类位于小肠黏膜和肾近曲小管的葡萄糖转运蛋白，其中发挥葡糖糖转运功能最重要的是SGLT1 和SGLT2。在肾脏中，SGLT1 主要位于近曲小管S3 段，具有高亲和力、低转运力，只有10% 的葡萄糖经SGLT1 重吸收；SGLT2 则主要位于近曲小管S1～S2 段，肾小球滤过的葡萄糖中的90% 由SGLT2 重吸收［10］。SGLT2 抑制剂通过作用于近曲小管SGLT2，抑制其对葡萄糖的重吸收，从而降低肾脏葡萄糖阈值，增加尿糖排泄，发挥降血糖的作用［11］。临床研究表明，SGLT2 抑制剂不仅可以改善空腹血糖，同时对餐后血糖的控制也有帮助［12］。此外，SGLT2 抑制剂通过降低血糖浓度，进而减轻糖毒性，对改善胰岛β 细胞功能、提高胰岛素敏感性也有一定作用［13］。

3 SGLT2 抑制剂除降糖作用外的肾脏保护机制

3.1 改善肾脏超滤状态，减轻蛋白尿 在血糖控制不佳的糖尿病患者或动物模型中，长期的葡萄糖浓度高负荷，导致近端小管对葡萄糖/钠离子的重吸收增加，进而引起远曲小管致密斑处的钠摄取减少。致密斑将信息反馈至肾小球，一方面降低入球小动脉阻力，升高肾小球毛细血管静水压；另一方面增加球旁细胞释放肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），收缩肾小球出球小动脉，导致肾小球囊内压力升高，肾脏超滤过状态，进而引起肾脏损伤［14-15］。SGLT2 抑制剂通过阻断葡萄糖在近端小管的重吸收，进而增加致密斑处钠的摄取，产生信号，导致入球小动脉收缩，减少肾血浆流量，改善肾脏超滤过状态，从而延缓DKD 的进展［14］。

在一项观察恩格列净对1 型糖尿病患者肾脏高滤过影响的试验中，40 名受试者中包括27 名肾脏高滤过患者和13 名正常滤过率受试者，经过为期8 周恩格列净的治疗，肾小球高滤过患者GFR 平均下降33 ml·min-¹·（1.73 m2）-¹；而在正常滤过率组中，恩格列净对肾功能、肾小球滤过率无明显影响。由此可见，恩格列净可以减轻1 型糖尿病受试者的肾脏高滤过状态［16］。同样地，在糖尿病小鼠模型中，恩格列净可以改善小鼠肾脏高滤过状态，且这种作用不依赖于血糖水平［17］。

此外，随着肾脏超滤状态的改善及肾小球囊内压力的下降，可以在一定程度减轻尿蛋白水平。相关研究显示，在2 型糖尿病合并慢性肾脏病的患者当中，相较于安慰剂，达格列净（100 mg，1 次/d）和恩格列净（25 mg，1 次/d）可分别使蛋白尿下降22%和35%［18-19］。Cassis 等［20］研究也表明，在牛血清白蛋白诱导的蛋白超负荷肾损伤小鼠模型中，给予达格列净干预，可限制肾小球硬化，并减少足细胞的损伤和丢失，进而起到降低尿蛋白和延缓肾功能进展的作用。

3.2 改善代谢相关危险因素 糖尿病患者往往合并有高血压、高血脂、高尿酸血症等情况，因此单纯的血糖控制并不足以降低肾脏预后的风险。在糖尿病早期，高血压可导致肾脏灌注压进一步上升，加重蛋白尿，损害肾微血管，促进DKD的进展［21］。SGLT2 抑制剂在增加肾脏葡萄糖排泄的同时，伴随钠离子的丢失，所产生的渗透性利尿和钠利尿作用可以减轻血容量，有助于高血压的控制。这种血浆容量的适度减少，可以使收缩压下降5～6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压下降1～2 mmHg［22］。此外，SGLT2 抑制剂对交感神经系统活动的抑制也是血压降低的原因之一。相关研究表明，SGLT2 抑制剂可能通过调整恢复血压昼夜节律，并纠正睡眠期间的交感神经的过度活动来发挥降压作用［23］。尽管SGLT2 抑制剂的降压幅度不大，但是其发挥的降压效果有助于对肾脏的长期保护［24］。

糖尿病患者胰岛素的生物调节作用发生障碍时，常伴有脂质代谢紊乱，出现高脂血症。高血脂则可以进一步导致肾脏足细胞、系膜细胞、内皮细胞、小管上皮细胞中的游离脂肪酸和其他脂质成分过载，引起脂毒性损伤，导致肾功能进行性下降［25-26］。SGLT2 抑制剂通过促进尿液排糖，导致脂肪酸氧化和酮体生成代偿性增加，轻度的酮体升高可以提供更高效的供能底物，改善肾脏的能量代谢，从而保护肾功能［27］。

糖尿病患者中，高尿酸血症是DKD 发生和进展的独立危险因素［28］。长期高水平的尿酸不仅会在肾脏形成结晶并沉积，还会直接对肾小管上皮细胞造成损伤，进而导致肾功能的下降。因此，降尿酸治疗对DKD 患者具有改善代谢状态，保护肾功能的作用。SLGT2 抑制剂促进肾脏排糖，尿液中高浓度葡萄糖抑制葡萄糖转运蛋白9，进而抑制尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄，发挥降尿酸的作用［29］。此外，SLGT2抑制剂还可能通过上调ATP 结合盒蛋白G 亚家族成员2 的表达，加速尿酸排泄，进而降低血尿酸水平［30］。

3.3 改善肾脏缺氧 肾小管间质缺氧是导致ESRD 的最终共同途径。在糖尿病患者中，近端小管因过度的葡萄糖重吸收使耗氧量进一步增加，从而引起肾小管间质缺氧。肾小管间质功能受损，导致其周围的成纤维细胞功能丧失，使红细胞生成受损，加重贫血［31-32］。SGLT2 抑制剂通过收缩入球小动脉，降低了到达肾单位的底物负荷；同时降低近端肾小管的重吸收负荷，改善肾小管间质的缺氧情况，进而使成纤维细胞恢复功能，促进红细胞产生［33］。此外，SGLT2 抑制剂可导致酮体生成增加，酮体作为比葡萄糖更有效的能量来源，可以被肾脏自由吸收和氧化，对缓解肾脏缺氧也有一定帮助［27］。

3.4 减轻炎症反应 炎症反应在DKD 的发生发展过程中起着关键作用。在DKD 患者中，单核细胞和巨噬细胞聚集到肾脏，增加白细胞介素-1（interleukin，IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、单核细胞趋化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等细胞因子的释放，加重肾脏的损伤［34］。此外，核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信号通路的激活也参与了DKD 的进展。NF-κB是一种强有力的炎症调节剂，能促进多种细胞因子和黏附分子的转录，诱导炎症反应，进而损伤肾脏［35］。研究证实，恩格列净可以降低糖尿病小鼠血循环中IL-6、TNF-α 以及MCP-1的水平［36］。在体外，对于高浓度葡萄糖培养的人近端肾小管细胞，恩格列净处理后可以降低NF-κB 的表达，减少炎症因子的释放，发挥抗炎作用［37］。因此，SGLT2 抑制剂可能通过减轻炎症反应，从而起到肾脏保护作用。

3.5 减轻氧化应激 氧化应激与DKD 病理生理过程密切相关。在长期高糖刺激下，肾脏内皮一氧化氮合成酶（nitric oxide synthases，NOSs）活化受损，导致氧自由基和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的积累。当超过抗氧化防御系统的能力时，引起氧化应激。氧化应激则可以通过调节转录因子，增加晚期糖基化终产物（advanced glycation end product，AGE）和晚期糖基化终产物受体（the receptor for advanced glycation end product，RAGE）的产生，激活蛋白激酶C 损伤肾脏各细胞组分，导致肾小球硬化和肾小管纤维化［38-39］。SGLT2 抑制剂可能通过改善内皮功能，上调NOS通路相关基因，从而减少ROS 的产生，减轻氧化应激［40］。研究证实，达格列净可以通过减少氧自由基的产生，减轻氧化应激来延缓糖尿病小鼠DKD 的进展［41］。在糖尿病大鼠中，恩格列净可以通过抑制AGE-RAGE 轴，减轻氧化应激，缓解肾脏损伤［42］。因此，SGLT2 抑制剂的肾脏保护作用可能有一部分是通过减轻氧化应激介导的。

3.6 减轻肾脏纤维化 肾脏纤维化被认为是所有进行性CKD 的标志，在DKD 的发生发展过程中，持续的高糖刺激以及炎性细胞的浸润，导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）堆积，促进了纤维化的发展［43］。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）作为促纤维化细胞因子，在DKD 患者和动物模型的肾脏中的表达均显著升高［44］。研究提示，达格列净可以通过抑制TGF-β 通路，减轻糖尿病小鼠肾脏ECM 沉积，改善肾脏纤维化［45］。此外，达格列净还可能通过改善高糖诱导的炎症反应和氧化应激来缓解肾脏纤维化的进展［41］。因此，SGLT2 抑制剂的抗纤维化作用可能不完全是由TGF-β 所介导的，还有一部分与其抗炎、抗氧化作用相关。

3.7 减轻肾脏线粒体损伤 越来越多的研究表明，线粒体功能障碍在DKD 的发病机制中发挥着重要作用［46-47］。线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，同时参与了钙信号调控，类固醇合成，脂质代谢及细胞程序性死亡等多种生物学过程［48］。肾脏作为一个高能量代谢需求的器官，其线粒体丰度仅次于心脏［49］。Sharma 等［50］运用代谢组学方法对DKD患者的尿液样本进行分析，发现DKD 患者的13 种代谢物明显低于健康对照组。13 种代谢物中的大多数均定位于或被转运到线粒体中，提示线粒体功能障碍与DKD 的进展有关。Liu 等［51］的研究表明，线粒体的分裂与融合失衡，参与了线粒体功能功能障碍，而SGLT2 抑制剂可以通过激活AMP 依赖的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK），减少特异性蛋白1（specificity protein 1，SP1）表达，降低磷酸甘油酸变位酶家族成员5（Phosphoglycerate mutase family member 5，PGAM5）的转录，减少动力相关蛋白1 磷酸化位点丝氨酸637（dynamic-related protein 1 and its phosphorylation site serine 637，Drp1-S637）的去磷酸化及线粒体分裂，平衡肾脏线粒体的融合与裂变功能，减轻糖尿病肾小管损伤，进而延缓糖尿病肾病进展。此外，Takagi 等［52］和Ishibashi 等［53］的研究也表明，SGLT2 抑制剂通过改善肾小管线粒体功能，进而起到肾脏保护作用。

4 小结

SGLT2 抑制剂作为一种新型降糖药，许多循证证据已证实其在糖尿病合并CKD 的患者中具有肾脏获益效果，并且降低了肾脏不良事件的风险。SGLT2 抑制剂的肾脏保护机制复杂，而且没有被完全阐明，未来期待能从更多的角度挖掘其在肾脏保护中的相关机制，也希望能在不同的肾脏疾病阶段及非糖尿病患者中开展更大规模的研究，为SGLT2 抑制剂的应用提供更多有力的循证医学证据，进一步指导临床实践。