中药治疗自身免疫性甲状腺炎的临床和实验研究进展〔1〕

潘伊萌，杨潇，高天舒

(1.辽宁中医药大学研究生学院，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属第二医院，辽宁 沈阳 110034；3.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032)

自身免疫性甲状腺炎(AIT)又名桥本甲状腺炎(HT)，其发病较为隐匿，临床上常无明显症状，主要体现在实验室检查方面，以血清特异性自身抗体甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)和甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)形成和甲状腺内大量淋巴细胞浸润为主要特征[1]。AIT发病机制复杂，遗传易感性和环境诱因的相互作用是导致耐受性破坏和疾病发展的关键因素[2]。AIT发病过程中常存在T细胞异常活化及相关亚群失衡，如Th1细胞/Th2细胞比例失衡及白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、IL-17等相关细胞因子的异常表达[3]。

AIT病情进展缓慢，现代医学治疗多以对症治疗为主，对于无明显临床表现的患者采取门诊随访方式；对于伴有甲状腺功能异常或结节肿大者，多采用甲状腺激素替代疗法、糖皮质激素免疫抑制、手术切除和131I放射治疗，但目前仍无法根治，最终可造成甲状腺功能减退。中医治疗注重整体观念和辨证论治，从AIT的基本病机出发，根据患者症状及体征，联系脏腑经络，结合理法方药，在临床和实验方面均取得了一定成绩。本文主要从理论机制、临床和实验研究方面，归纳总结了近5年来中药治疗AIT的研究进展，为中医药防治AIT作用机制的深入研究提供参考，并为中医药在临床上更好地防治该疾病提供理论依据。

1 AIT中医治疗理论基础

中医古籍中并没有关于AIT病名的记载，临床上多数医家根据其甲状腺弥漫性肿大将其归属于“瘿病”“瘿瘤”范畴，现代医家根据其相关临床表现亦有将其归属于“痰核”“虚劳”。瘿病病名首见于隋代巢元方所著《诸病源候论·瘿候》[4]。古籍中对于瘿病病因的记载颇丰，大致与情志内伤、日常饮食及水土失宜密切相关。陈实功在《外科正宗·瘿瘤论》[5]中论述了瘿瘤的主要病理是瘀血、浊气、痰滞壅结，气、痰、瘀壅结颈前为瘿病基本病机。《中医内科学》[6]中将瘿病主要分为气郁痰阻、痰结血瘀、肝火旺盛、心肝阴虚4个证型。

1.1 气郁痰阻型

颈前肿块光滑，质地柔软，按之无明显疼痛，病在气分，患者常有善太息、胸胁窜痛等临床表现，病情常随情志波动变化，苔薄白，脉弦。治则以理气舒郁，化痰消瘿，方用四海舒郁丸。疏肝解郁常用柴胡、郁金、香附等；化痰软坚常用牛蒡子、海藻、海螵蛸等。

1.2 痰结血瘀型

颈前肿块表面高低不平，质地较为坚硬，病在血分，病程长，肿块经久不消，患者常胸闷纳差，苔薄白或白腻，脉弦涩。治则以理气活血，化痰消瘿，方用海藻玉壶汤。常用丹参、当归、川芎等养血活血，连翘、夏枯草、半夏等化痰散结。

1.3 肝火旺盛型

颈前轻度或中度肿大，一般柔软光滑，患者常伴有急躁易怒、烦热、汗出、手指颤抖、口干口苦等表现，舌质红，苔薄黄，脉弦数。治则以清肝泻火，消瘿散结，方用栀子清肝汤合藻药散。清肝泻火常用龙胆草、丹皮、栀子等。

1.4 心肝阴虚型

颈前肿块或大或小，质地柔软，发病较缓，患者常有心悸不宁、烦躁少寐、潮热汗出、倦怠乏力、目眩等表现，舌质红，舌体颤动，脉弦细数。治则以滋养阴精，宁心柔肝，方用天王补心丹。常用生地、玄参、麦冬等养阴清热，丹参、酸枣仁、远志等养心安神。

2 AIT中医药治疗临床研究

2.1 中药复方内服

研究[7]表明中药复方内服可以显著降低HT患者血清中TPO-Ab和TG-Ab水平，改善机体免疫功能，减轻甲状腺肿大程度，改善临床症状。于泽宇[7]将确诊为痰结血瘀型的60 例HT患者随机分为对照组和治疗组。治疗组口服加味消瘿汤(夏枯草20 g，青皮20 g，陈皮20 g，玄参20 g，桔梗15 g，浙贝母20 g，牡丹皮15 g，郁金15 g，金银花20 g，黄芩10 g，连翘20 g，当归15 g，川芎15 g)；对照组口服硒酵母片。结果显示，治疗组总有效率90.00%，明显高于对照组的63.33%。治疗组在缓解患者善太息、胸胁窜痛、咽异物感等方面具有明显优势，同样在下调TPO-Ab和TG-Ab水平、抑制甲状腺细胞凋亡方面也优于对照组。丁彧涵[8]采取随机对照研究，将肝郁脾虚型的40 例HT患者分为对照组和治疗组。对照组以生活方式干预为主，治疗组在其基础上加以疏肝健脾养血方(柴胡6 g，黄芩10 g，制半夏6 g，干姜3 g，炒白芍10 g，太子参10 g，川芎6 g，当归10 g，夏枯草10 g，鬼箭羽10 g，生甘草5 g)口服。结果显示，治疗组总有效率为90.00%，明显高于对照组的15.00%；治疗组中医症候疗效有效率为70.00%，明显高于对照组的25.00%；治疗组在减轻颈前肿大、颈前压迫感，改善神疲乏力、自汗、口苦、目眩等方面优于对照组。疏肝健脾养血方可以通过降低IL-6及TNF-α表达，调节HT患者体内免疫紊乱状态。马燕云等[9]采用随机、对照、平行试验方法将108 例HT患者分为中药组、西药组及联合用药组。中药组口服健脾消瘿汤(生黄芪15 g，党参12 g，炒白术15 g，茯苓12 g，莪术9 g，白芥子9 g，牛蒡子15 g，夏枯草12 g，白花蛇舌草15 g，地锦草15 g，灵芝15 g，制香附9 g，仙灵脾9 g，甘草6 g)；西药组给予硒酵母胶囊；联合用药组给予健脾消瘿汤和硒酵母胶囊，连续用药12周。结果发现中药组及联合用药组在改善患者倦怠乏力、少气懒言等中医临床症状方面均优于西药组，并且可以通过降低IFN-γ与IL-4比值，维持Th1/Th2细胞平衡，调整机体免疫失衡状态。

2.2 中西药联用

临床上中药复方联合西药治疗HT具有协同增效、安全性高的特点。杨帅等[10]将60 例肝火旺盛型HT患者随机分为对照组和治疗组。对照组给予左甲状腺素钠片(优甲乐)常规治疗，治疗组在其基础上加用疏肝清热方(黄芪30 g，夏枯草18 g，香附12 g，连翘10 g，生地12 g，白术12 g，丹参9 g，川芎9 g，甘草6 g)口服。结果显示，治疗组总有效率为93.33%，高于对照组的80.00%；治疗组患者中医症候积分和血清中TPO-Ab、TG-Ab、促甲状腺激素(TSH)水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。邓秀敏[11]采用随机、双盲、对照试验，将50 例HT伴有甲状腺功能减退患者随机分为试验组与对照组。试验组采用左旋甲状腺素加柴胡旋覆花汤(柴胡10 g，炒白芍15 g，赤芍15 g，半夏10 g，浙贝母15 g，夏枯草15 g，香附10 g，党参12 g，旋覆花30 g，炒酸枣仁15 g)；对照组采用左旋甲状腺素加安慰剂。结果显示，试验组可降低左旋甲状腺素用量，降低抗体滴度水平，缓解躯体不适症状，改善焦虑、抑郁等。杜恒等[12]将90 例HT患者按照随机数字表法分为观察组和对照组。对照组口服甲状腺素钠片(优甲乐)治疗，观察组在其基础上给予二仙消瘿汤(仙茅15 g，淫羊藿15 g，熟地黄15 g，山萸肉12 g，淮山药12 g，巴戟天12 g，鹿角胶10 g，当归15 g，浙贝母12 g，川芎8 g，甘草6 g)口服。结果显示，观察组有效率为93.33%，显著高于对照组的77.28%；观察组在减轻颈前瘿肿、缓解神疲乏力、腰酸腿软方面优于对照组。二仙消瘿汤可以有效降低IFN-γ表达，升高IL-10表达，抑制Th1细胞功能过度亢进，调节Th1/Th2免疫失衡状态。张梅香等[13]将140 例HT患者随机分为对照组和观察组。对照组给予左甲状腺素钠片，观察组在其基础上加用理气养血散结(党参15 g，黄芪15 g，川芎15 g，当归10 g，柴胡10 g，白术10 g，茯苓10 g，香附10 g，夏枯草10 g，白芍10 g，炙甘草8 g)口服，观察3个月。结果显示，观察组在缓解乏力和改善情绪低落、腹胀等症状方面明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。另外，理气养血散结还可以下调CD4+细胞、IL-12及TNF-α水平，抑制自身抗体形成，改善甲状腺功能，安全性高。

2.3 中医其他疗法

除了单纯中药口服，穴位埋线、隔药饼灸、中药塌渍等外治法在治疗HT方面也发挥了独特优势。刘曼曼等[14]采用口服莲蓣消瘿汤联合中药定向透药治疗仪(药物组成：蒲公英、山慈菇、黄药子、当归)治疗。结果显示，联合组总有效率92.5%，高于单纯口服中药组的87.5%，高于单纯透药组的57.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。可见联合组可有效降低中医症候积分，缩小甲状腺厚度。崔云华等[15]将62 例脾肾阳虚型HT患者随机分为治疗组和对照组。对照组采用常规药物治疗，治疗组在其基础上加用隔药饼灸(药物组成：附子、丹参、肉桂、木香、红花)治疗。结果显示，治疗组总有效率为62.1%，明显高于对照组的21.4%，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，治疗组可以明显改善HT患者焦虑、抑郁状态，调节炎症因子水平。柏玉卓等[16]将210 例HT患者随机分为治疗组和对照组。治疗组在给予结甲消炎汤内服基础上联合中药塌渍(夏枯草、透骨草、伸筋草、红花、独活、党参)外用，对照组给予口服硒酵母片，连续治疗6个月。结果显示，治疗组在缩小甲状腺体积、改善甲状腺质地、缓解局部症状方面明显优于对照组。胡春平等[17]将90 例HT患者随机分成治疗组和对照组，对照组采用口服硒酵母片，治疗组采用穴位埋线(心俞、肝俞、脾俞、肾俞、足三里、三阴交)和中药内服(柴胡10 g，香附10 g，郁金10 g，浙贝母10 g，莪术10 g，鬼箭羽10 g，白芍15 g，茯苓15 g，白术15 g，夏枯草15 g，积雪草15 g，生牡蛎30 g，穿山龙30 g)。结果表明，与对照组比较，治疗组可以明显缩小甲状腺体积，调节HT自身免疫功能。

3 AIT中医药治疗实验研究

3.1 中药复方

中药复方能有效降低AIT动物模型血清中TPO-Ab和TG-Ab水平，下调相关细胞因子表达，抑制信号通路活化。马丙娥等[18]采用猪甲状腺球蛋白(PTg)和弗氏佐剂混合免疫注射法，联合高碘喂养法，建立实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT)大鼠模型，观察阳和汤(熟地黄30 g，肉桂3 g，麻黄2 g，鹿角胶9 g，白芥子6 g，姜炭2 g，生甘草3 g)对大鼠血清中TPO-Ab，TG-Ab，IL-35水平及甲状腺病理学变化的影响。结果发现阳和汤可升高EAT大鼠血清中IL-35水平，降低TPO-Ab水平，减少甲状腺淋巴细胞浸润，缓解甲状腺功能。团队前期通过采用NOD.H-2h4小鼠自由饮用0.05%碘化钠水制造AIT模型，给予益气化痰活血方(红参15 g，黄芪30 g，当归10 g，莪术10 g，法半夏10 g，浙贝母20 g，生牡蛎15 g，鳖甲10 g)灌胃，发现益气化痰活血方可以上调Ets-1基因表达水平，下调Th17细胞的转录因子RORγt，RORα及STAT3信号转导蛋白表达，抑制Th17细胞分化，降低IL-17水平，改善免疫失常[19-20]；益气化痰活血方可以通过下调IL-23和IL-17表达，降低IL-17+与CD4+比例，抑制IL-23/IL-17信号通路活化，缓解炎症反应[21]。杨潇等[22]用同样造模方式，采用补中益气汤(黄芪18 g，白术9 g，甘草9 g，人参6 g，橘皮6 g，升麻6 g，柴胡6 g，当归3 g)灌胃，发现补中益气汤可能通过影响miR155-SOCS1轴反馈性调控JAK2/STAT3信号通路，影响Th17细胞分化，改善AIT免疫失常；补中益气汤还可以通过干预miR-125a-3p/IL-23R途径，调控Th17细胞，改善AIT免疫失常[23]。李叙颖[24]采用高碘水和甲状腺球蛋白皮下注射联合生活方式干扰制造肝郁脾虚EAT模型，给予消瘿颗粒(药物组成：柴胡、白芍、当归、陈皮、浙贝母、莪术、海藻、昆布)灌胃8周。结果发现，消瘿颗粒可以通过下调TLRs/MyD88/NF-κB信号通路的关键蛋白表达，抑制炎症免疫反应和甲状腺细胞凋亡的发生。

3.2 单味中药

单味中药及提取物在治疗HT方面有良好疗效，其作用机制主要与抗炎、调节免疫、抑制细胞因子分泌、抑制细胞凋亡、降低氧化应激反应等有关。孙雅军等[25]采用皮下注射含PTg的不完全弗氏佐剂(IAF)建立EAT大鼠模型，发现桑色素可通过调节NLRP3/Caspase-1通路，下调血清中TPO-Ab、TG-Ab、三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)水平，下调IL-17和INF-γ mRNA，上调IL-4 mRNA，降低蛋白质羟基含量、丙二醛(MDA)活性、羟基脱氧腺苷(8-OHdG)水平，降低氧化应激反应。余欣然[26]用PTg和弗氏佐剂混合免疫注射法配合高碘制造EAT大鼠模型，发现夏枯草可升高EAT脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg比例，降低EAT甲状腺组织中Fas和FasL表达，抑制炎症活化和细胞凋亡。研究[27]发现，夏枯草可以降低EAT大鼠血清中IL-12，TNF-α，INF-γ表达，增加IL-10表达，减轻炎性反应。张斓和刘灿华[28]通过PTg免疫联合高碘水法诱导构建EAT小鼠模型，发现雷公藤多苷可以通过下调EAT甲状腺组织中的表皮生长因子受体(EGFR)表达，上调Nrf2蛋白表达，改善甲状腺功能。

4 展望与结语

综上，本文对中医药在临床和实验研究方面取得的进展进行了论述，结果显示中药复方可降低血清中TPO-Ab和TG-Ab水平，减轻甲状腺肿大程度，改善机体免疫功能，具有延缓疾病进展的作用，而且中西药联用治疗AIT更有协同增效、安全性高的优点，充分证明中医药在疗效和安全性方面具有显著优势。自身免疫性疾病发病机制复杂，多与Th17，Tfh，Treg，B细胞等免疫细胞功能异常密切相关。我们前期研究显示Th17细胞是AIT发病的核心机制，中药治疗效果显著。IL-21是Th17细胞分化的自分泌因子，在AIT中是否有高表达IL-21、中药作用靶点是否干预IL-21、与Th17分化是否相关、又是通过哪条通路发挥作用是我们需要进一步深入探讨的重点。