新冠病毒对神经系统影响的研究进展

刘 军 邱 俊 卢文朋

1 山东省济宁市第一人民医院神经外科 272000； 2 济宁医学院临床医学院

冠状病毒是主要针对人类呼吸系统的病毒之一，但也具有神经入侵能力，可以从呼吸道传播到中枢神经系统。之前的冠状病毒流行或大流行包括2002年的严重急性呼吸综合征(SARS)和2012年的中东呼吸综合征(MERS)。最近的冠状病毒感染大流行是由SARS-CoV-2引起的冠状病毒病(新冠肺炎，世界卫生组织于2020年2月11日命名为COVID-19)[1]。中国科学家对这种未知肺炎患者的临床样本进行了新一代测序，并将病毒RNA序列发表在公共数据库上。

2020年3月4日，北京地坛医院首次报告了1例由一种新型冠状病毒攻击中枢神经系统引起的病毒性脑炎病例。研究人员通过基因组测序证实了脑脊液中存在SARS-CoV-2。这说明COVID-19有可能造成神经系统损害。在对武汉市214例COVID-19住院患者的回顾性病例研究中，36.4%的COVID-19患者有神经系统症状[2]。SARS-CoV-2的神经侵袭可能部分解释了为什么会有部分患者发生呼吸衰竭[3]。

1 SARS-CoV-2感染后神经系统损害的临床症状和证据

最近来自中国和美国的一些病例描述了COVID-19患者的神经症状，包括头晕、头痛、嗅觉障碍、癫痫、缺血性或出血性卒中、脑病、肌肉骨骼障碍、精神状态改变和格林—巴利综合征(GBS)[4]。武汉相关研究表明头痛和头晕是报告最多的两种中枢神经系统症状，分别为17%和13%。脑血管意外和癫痫等较严重的神经后遗症发生率较低，分别为3%和0.5%[4]。恶心和呕吐可能是消化系统或神经系统的症状，但如果这些症状与头痛或高颅内压相结合，则可能是中枢神经系统感染的症状。

研究发现COVID-19的病程经历了两个阶段，即最初的潜伏期和后来的临床症状期。最初的潜伏期为3～5d，在此期间，病毒试图在肺的最外围和最下部播种。由于它是一种RNA病毒，可能需要几天的时间才能大量复制并造成器官损害[5]。在这一阶段早期感染而没有发烧和咳嗽的一个实验室迹象是出现淋巴细胞减少症。一旦临床症状出现，患者可能会先从神经系统症状开始。当出现神经症状时，应常规检查全血细胞计数和淋巴细胞计数。黏膜富含血管紧张素转换酶2(ACE2)受体，病毒通过眼睛、鼻子和嘴巴进入宿主[6]。ACE2受体在中枢神经系统中主要分布在丘脑核、小脑和下橄榄核。这些受体在大脑中的位置可能与冠状病毒脑炎有关。一些医疗工作者被感染，因为他们没有戴眼罩或护目镜、医用手套，而且在流行早期只戴了外科口罩。

1.1 嗅觉缺失或嗅觉障碍 动物模型表明，冠状病毒可能通过嗅神经或(和)嗅球进入大脑，导致神经元损伤或死亡[7]。美国的一项研究证实了嗅觉丧失，对1 480名有流感样症状并担心有潜在的COVID-19患者进行了调查，发现有102名患者病毒检测呈阳性，1 378名患者检测为阴性。他们得出结论，COVID-19感染导致嗅觉或味觉丧失的可能性是其他感染原因的10倍[8]。在意大利一家医院，与COVID-19患者一起住院的59名患者中，33.9%的人报告有嗅觉或味觉障碍，18.6%的人报告两者都有[9]。然而，在武汉住院的重度或非重度COVID-19症状的患者中，只有5.1%和5.6%的患者有嗅觉或味觉障碍，这些损害在轻度患者中比重度患者更常见(6%～7%比3.0%)[4]。与COVID-19有关的嗅觉障碍通常会在几周内消失。如果发烧和咳嗽的典型症状确实先于嗅觉丧失，即使只是针对特定人群，这也为更迅速地隔离疑似病例和控制大流行开辟了可能。

1.2 脑血管病 在一项研究中，221名COVID-19患者中的13名有影像学证实的脑血管病证据[10]。大多数患者都有小动脉和大动脉的缺血性梗死。在一项对214例COVID-19的研究中，5例为缺血性卒中，1例为颅内出血[4]。纽约最近的一份报告显示，在3月4日—5月2日的8周内，所有COVID-19住院患者中缺血性卒中的发病率为1.8%；COVID-19合并缺血性卒中患者的住院死亡率(32%～63.6%)高于非缺血性卒中患者COVID-19的住院死亡率(9.3%～14%)，提示COVID-19缺血性卒中患者的病情严重程度要高得多。由于COVID-19感染与伴随凝血障碍的强烈炎症反应有关，D-二聚体水平升高和抗磷脂抗体的频繁存在，这可能解释了这些疾病中血栓的高患病率[11]。Connor等报告了16例危重患者的凝血参数，描述了SARS-Cov-2易诱发的血栓炎症性质。他们发现纤维蛋白原(94%)、血小板(62%)和D-二聚体(100%)水平增加，白细胞介素-6(IL-6)(100%)也增加。他们提出了炎症和随后的凝血病之间的关系，分别通过IL-6和纤维蛋白原[12]。

1.3 癫痫或脑病 武汉的研究中，有14.8%的患者意识减退，1例癫痫发作[4]。Moriguchi等报道了1例24岁男性患者，在急诊室就诊时出现头痛、颈部僵硬、癫痫发作和意识丧失。患者头颅MRI显示右内侧颞叶、海马及右脑室内角壁呈高信号。该患者的鼻拭子和脑脊液经PCR检测均为SARS-Cov-2阳性，其在ICU接受支持治疗后，有了显著的改善。据指出，其出现了逆行性健忘症，不记得与COVID-19大流行有关的事件[13]。

1.4 周围神经系统 SARS-Cov-2与SARS-Cov-1相似，可对脑神经、周围神经和肌肉造成严重损伤。面部无力，呼吸困难，无法站立或行走，或难以摆脱呼吸机，可能部分是由于COVID-19引发的GBS。有研究者报道的一位COVID-19患者，出现了严重的面部无力和感觉性共济失调。他的头颅MRI显示有面部神经增强的证据。他对静脉注射免疫球蛋白治疗的反应也很好，并在1周内好转[14]。在一项观察性研究中，ICU中的COVID-19患者有多种原因导致嗜睡、肌肉萎缩和虚弱，他们的肌肉症状超出了重症监护环境中的预期，在严重COVID-19患者中19.3%有明显肌肉损伤的证据[4]。

2 神经系统症状的可能机制

COVID-19的神经功能障碍可能有多种病理生理基础。一些似乎是病毒直接侵入神经系统组织的结果，另一些是病毒感染后自身免疫过程的结果，还有一些是相关危重疾病引起的代谢和全身并发症的结果。SARS-Cov-2与ACE2的结合是COVID-19临床表现病理生理过程中的关键步骤。较高的血管紧张素Ⅱ水平与血管收缩、肾功能衰竭、心脏病、细胞凋亡和加速衰老和促进大脑退化的氧化过程有关。ACE2缺乏可减轻SARS-Cov-2感染的影响[15]。因此，ACE2实际上可以作为治疗药物对抗SARS-Cov-2的靶点。SARS-Cov-2与呼吸道上皮细胞和血管上皮细胞结合ACE2后，触发细胞因子风暴的形成，白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)水平显著增高。这些细胞因子水平过高会增加血管通透性、水肿和广泛的炎症，从而对多个器官造成损害。细胞因子风暴也会触发高凝状态的级联反应，导致大大小小的血液凝块，导致肺栓塞(PE)和血管造影研究中看到的大血管卒中[16]。SARS-Cov-2直接进入大脑可能导致脱髓鞘或神经退行性变[17]。

2.1 嗅觉缺失或嗅觉障碍 ACE2在嗅上皮细胞、鼻咽和口腔黏膜中高密度存在[18]。SARS-Cov-2通过与口腔黏膜ACE2结合，抑制介导嗅觉和味觉的感觉受体细胞的功能。SARS-Cov-1从鼻黏膜到大脑的逆行转运已经被描述[19]。因此，可以想象，SARS-Cov-2也可以穿过筛板并与嗅球中的神经元结合，从而通过中枢机制降低嗅觉感受。武汉的研究发现，只有5%的患者患有嗅觉和味觉障碍[4]。这与欧洲三项针对COVID-19患者的嗅觉和/或味觉障碍的研究中报告的33.9%到88.0%的频率形成对比[20]。亚洲和欧洲的COVID-19患者群体在嗅觉和味觉方面存在显著差异，可以用ACE2多态性来解释。初步研究表明，东亚人群可能具有不同的ACE2等位基因频率[21]，并且一些ACE2变体可能降低了与SARS-Cov-1结合的能力。

2.2 脑血管病 高血压、糖尿病前期和肥胖是COVID-19患者发生心脑血管事件的主要危险因素。有时缺血性卒中可能与深静脉血栓形成同时发生在患者身上。这些患者的高凝状态反过来归因于C反应蛋白、铁蛋白、IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和D-二聚体等炎症标志物水平较高[22]。虽然已报道的大多数COVID-19患者的卒中是由于缺血性事件，但也有少数病例报告有颅内出血[17]。SARS-Cov-2如何导致颅内出血的确切机制仍不清楚。一种可能性是，通过结合和下调ACE2，SARS-Cov-2减缓了血管紧张素Ⅱ向血管紧张素(1-7)的转化[23]。较高的血管紧张素Ⅱ水平与血管收缩和外周血管阻力有关。与抑制ACE2相关的血管收缩可能导致脑血管破裂。另一种可能性与ACE基因多态性和颅内出血风险增加有关，特别是在亚洲人群中[24]。

2.3 癫痫或脑病 对有限的COVID-19文献的分析认为，SARS-Cov-2比直接病毒性脑病更容易引发免疫介导性脑病[17]。SARS-Cov-2激活细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α会导致血脑屏障的损伤[17]。随着血脑屏障损伤的增加，细胞因子渗透到脑实质，特别是在血脑屏障较弱的颞叶。强烈的炎症反应和血液物质进入大脑会导致癫痫发作和脑病[17]。对神经元的直接病毒感染导致癫痫发作也是可能的。随着血液内容物渗入大脑，病毒颗粒可以直接进入并损害神经元。然而，除2例脑膜炎/脑炎患者CSF中SARS-Cov-2 PCR阳性的病例报道外[13,25]，所有检测脑脊液的研究均未能通过PCR检测出SARS-Cov-2。在大多数报道的COVID-19脑病患者研究中未能发现SARS-Cov-2的踪迹，可能是因为脑脊液中缺乏针对这种病毒的最佳检测技术，或者更有可能的是，脑脊液/脑中大量病毒的作用较小[26]。

2.4 周围神经系统 由SARS-Cov-2激活的细胞因子也可以触发神经和肌肉内外的血管炎，无论是否有分子模拟[27]。COVID-19患者严重肌肉无力的时间进程提示可能与血管炎或肌炎有关[28]。

3 中枢神经系统症状的治疗策略

目前还没有抗病毒药物临床有效的报告。SARS-CoV-2感染期间一旦出现中枢神经系统症状，包括头痛、意识障碍、感觉异常和其他病理体征，应积极进行抗病毒治疗和对症支持治疗，以稳定内环境，维持生命体征。应特别注意使用甘露醇、速尿等脱水剂降低颅内压。最近的一项研究还提出，SARS-CoV-2的中枢神经系统感染是患者急性呼吸衰竭的部分原因[29]。因此，预防和治疗中枢神经系统感染对减轻COVID-19的呼吸道症状和改善预后具有重要意义。

在研究抗病毒和免疫治疗的同时，血液稀释剂在COVID-19预防和治疗血栓方面的作用还需要评估。除呼吸机和血液稀释剂外，还需要考虑使用连续抽吸和血块回收装置(在欧洲获得批准，在美国获得批准)或周期性抽吸设备(在欧洲获得批准)来紧急处理危及生命的凝块，包括肺动脉栓塞(PE)和大血管卒中。

4 总结

世界各国正处于COVID-19大流行轨迹的不同阶段，甚至同一国家的不同城市似乎也处于COVID-19大流行轨迹的不同阶段。笔者的目的是向治疗COVID-19疑似病例的医生通报这种新型病毒感染可能引起的神经系统症状和可能的神经系统并发症的最新情况。虽然SARS-CoV-2的呼吸系统症状得到了很好的识别，随后制定了相应的方案来筛查和管理这些症状，但其范围仍有待扩大，以涵盖该疾病的神经症状。第一，所有患者，特别是重症患者，必须监测神经症状的进展(包括凝血参数)，因为这可能表明他们的病情恶化。第二，新发局灶性神经病患者，无论是否有鼻炎症状，都应进行复查，并怀疑SARS-CoV-2感染。这将有助于早期发现疾病，从而预防恶化或传播。为了充分了解SARS-CoV-2对神经系统的影响，必须收集感染该病患者的所有神经症状的资料，以便进一步分析神经系统的表现。SARS-CoV-2病毒的一个尚未被完全理解的方面是其可能对人体不同系统造成的长期后遗症。因此，对恢复的SARS-CoV-2患者的详细记录和长期随访将有助于对这一领域得出结论。