经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌疗效及安全性的Meta分析

杨子媚，刘蒙，林尚明，刘林华，魏春山，贺劲松

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院，广东深圳 518033）

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是临床上常见的恶性肿瘤之一。据报道，2020年原发性肝癌发病率居我国恶性肿瘤发病率的第5位，死亡率居我国第2位[1]。原发性肝癌恶性程度高，但起病隐匿，大多数原发性肝癌患者在确诊时已经失去了以手术切除为基础的根治性治疗机会，只有20%～30%的患者能获得手术切除机会[2]。目前，经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）是治疗失去手术切除机会的中晚期肝癌患者的主要方法。TACE可有效控制肝癌的局部生长，延长中晚期肝癌患者的生存期[3]，但存在栓塞综合征、免疫功能下降、急性肝肾功能损伤等术后并发症及疼痛、发热、恶心、呕吐等不良反应，这些术后并发症及不良反应可严重影响患者术后的生活质量[2]。因此，亟需找到一种提高临床疗效、减少临床不良反应和改善生活质量的综合治疗方法。

榄香烯注射液是由提取自中药莪术中的萜烯类化合物制成的中药制剂，该药具有广谱抗肿瘤作用，已被列入了重要的植物源抗癌药物名单[4]。临床试验证明，榄香烯对各种恶性肿瘤如恶性胸腹腔积液、肝癌、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、脑部肿瘤、淋巴癌等均有疗效[5]。近年来的研究[6-10]表明，经肝动脉灌注榄香烯联合TACE以及TACE术后静滴榄香烯注射液对失去手术切除机会的原发性肝癌患者具有较显著的增效减毒作用。但TACE联合榄香烯的局部效果尚不明确，联合治疗仍存在争议。本Meta分析通过比较经肝动脉灌注榄香烯联合TACE和单独TACE治疗中晚期原发性肝癌的疗效和安全性，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中文数据库如中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang Data），以及外文数据库如PubMed、Cochrane Library、Embase中的经肝动脉灌注榄香烯注射液联合TACE治疗肝癌的随机对照试验（RCTs）。检索时间自各库建库至2021年10月。中文检索词如下：“榄香烯”“原发性肝癌/肝癌/肝肿瘤/肝脏肿瘤/肝部肿瘤/肝细胞癌/肝恶性肿瘤”“肝动脉化疗栓塞/TACE/肝动脉介入/介入化疗”。英文检索词如下：“elemene”“liver cancer，cancer of liver，liver neoplasm，hepatic neoplasm，hepatocellular cancer，hepatic cancer，hepatic carcinoma，liver carcinoma，hepatocellular carcinoma”“TACE，transcatheter arterial chemoembolization”。

1.2 文献纳入标准 （1）文献的研究类型为经肝动脉灌注榄香烯注射液联合TACE治疗原发性肝癌的RCTs文献。（2）纳入文献的患者为依据国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》[2]，结合肝癌发生的高危因素、症状、体征、血清甲胎蛋白（AFP）、影像学特征或病理学而明确诊断的原发性肝癌患者。纳入患者的性别、年龄、种族不限。（3）干预措施：对照组的干预措施为施行TACE术，且术后常规对症处理；治疗组的干预措施是在对照组的基础上给予经肝动脉灌注榄香烯注射液治疗。TACE化疗栓塞药物不限，榄香烯注射液剂量大小不限。（4）结局指标：①近期疗效：根据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准的短期疗效标准，客观缓解率（ORR）=[完全缓解（CR）例数+部分缓解（PR）例数]/总病例数×100%。②生存率：半年及1年的生存率。③不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应和发热的发生率（根据WHO常见不良反应分级标准）。

1.3 文献排除标准（1）非RCT的文献；（2）重复发表的文献；（3）未提及结局指标的文献；（4）数据不准确或不完整的文献；（5）治疗组干预措施并非采用经肝动脉灌注榄香烯注射液联合TACE，或同时联合其他治疗；（6）对照组除进行TACE外同时采用了其他治疗，或对照组与治疗组化疗栓塞药物不一致；（7）研究对象伴有其他原发性恶性肿瘤。

1.4 文献筛选与资料提取 将检索所得的文献题录导入NoteExpress，由两位评价者独立进行文献筛选和文献信息的提取与汇总。如遇分歧，则由第3方进行裁定。文献资料提取的内容如下：纳入文献的一般情况（如发表年份、第一作者等）；治疗组和对照组患者的性别、年龄、具体用药过程及样本量等；结局指标如近期疗效、半年与1年生存率、不良反应情况。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane系统推荐的偏倚风险评价工具[11]对纳入文献进行偏倚风险评价，通过RevMan 5.4软件进行图像展示。纳入研究的质量根据以下项目进行评估：是否有明确的随机序列生成；是否在分组前隐藏随机分配；是否对所有受试者及试验人员施盲；是否对结局评估员施盲；是否报告所有指标结果数据；是否存在选择性地报告结果；是否有其他潜在的偏倚风险。每个项目的评价结果采用“未知偏倚风险”“低偏倚风险”或“高偏倚风险”表示。

1.6 数据的统计分析 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。本分析涉及的结局指标均为计数资料，采用相对危险度（RR）和95%可信区间（95%CI）表示。文献的异质性分析采用以下方法：若纳入的研究间同质性良好（P≥0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型（fixed model）合并数据；反之，若存在明显异质性时（P＜0.1，I2＞50%），在确定数据录入无误后，必要时考虑亚组分析，在排除相关影响因素后，采用随机效应模型（radom model）合并数据。以P＜0.05为差异有统计学意义。以研究数≥10项的结局指标绘制倒漏斗图（funnel plot），对潜在的发表偏倚进行评价。

2 结果

2.1 文献筛选结果 根据检索策略初步检索得到相关文献174篇，根据纳入标准和排除标准，最终筛选出12篇相关文献[7，12-22]，均为中文文献。12项研究中共纳入患者635例，其中治疗组患者320例，对照组患者315例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征详见表1。其中齐天昊的研究[22]根据化疗药物的TACE给药方式及是否灌注榄香烯注射液将患者分成4组[C-TACE组（传统TACE介入组）、C-TACE+榄香烯组、DEB-TACE组（新型载药微球TACE介入组）、DEB-TACE+榄香烯组]，后文在进行Meta分析时把该项研究分为两部分，将涉及C-TACE组及C-TACE+榄香烯组的相关结果标记为“齐天昊2020（1）”，将涉及DEB-TACE组及DEB-TACE+榄香烯组的相关结果标记为“齐天昊2020（2）”。

表1 纳入的经肝动脉灌注榄香烯注射液联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究文献的基本特征Table 1 General data of the included studies on transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

图1 经肝动脉灌注榄香烯注射液联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies on transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.2 纳入文献质量评价 最终纳入的12篇文献均为RCT，其中3项研究[17，18，20]详细描述了采用随机数字表法进行随机分组，其余均未提及具体的随机分组方式；所有研究均未说明分配隐藏的方式以及未明确说明是否对所有受试者、试验人员及结局评估员采用盲法；12项研究完整报告了所有指标数据且不存在选择性报告。3项研究[12，15，19]中，治疗组和对照组疗程的不一致可能带来偏倚风险。各文献的偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入的经肝动脉灌注榄香烯注射液联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的偏倚风险评价结果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the included studies on transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.3 Meta分析结果

2.3.1 近期疗效 10项研究[7，12-15，18-22]报道了经肝动脉灌注榄香烯注射液联合TACE与单独TACE治疗肝癌患者的近期疗效（ORR=CR+PR），各项研究间无明显异质性（P=0.77，I2=0%），采用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示，榄香烯+TACE组患者近期疗效显著高于单独TACE组，其差异有统计学意义[RR=1.41，95%CI（1.21，1.63），P＜0.000 01]。Meta分析结果见图3。

图3 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的近期有效率的森林图Figure 3 Forest plot of the short-term effective rate for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.3.2 生存率 3项研究[13-15]均报道了患者半年生存率和1年生存率。3项研究间无明显异质性（P=0.54，I2=0%；P=0.92，I2=0%），采用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示，与对照组比较，榄香烯+TACE组患者的半年生存率[RR=1.21，95%CI（0.99，1.48），P=0.07]差异无统计学意义；1年生存率[RR=1.57，95%CI（1.00，2.45），P=0.05]倾向于有统计学意义，考虑样本量不足，结果仍需纳入更多的临床研究分析。Meta分析结果见图4、图5。

图4 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的半年生存率的森林图Figure 4 Forest plot of the 6-month survival rate for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

图5 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的1年生存率的森林图Figure 5 Forest plot of the one-year survivalrate for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.3.3 不良反应 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合TACE治疗原发性肝癌的不良反应包括术后发热、术后胃肠道反应、术后恶心呕吐、术后腹痛、术后骨髓抑制等。

5项研究[7，15-16，21-22]报道了患者术后发热情况。各项研究间异质性较低（P=0.20，I2=31%），采用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示，榄香烯+TACE组患者的术后发热发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR=0.78，95%CI（0.58，1.05），P=0.10]。Meta分析结果见图6。

图6 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的术后发热发生率的森林图Figure 6 Forest plot of the post-operative fever incidence for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

3项研究[13，16，18]报道了患者术后胃肠道反应情况。3项研究间无明显异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示，榄香烯+TACE组患者术后胃肠道反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR=0.96，95%CI（0.74，1.24），P=0.73]。Meta分析结果见图7。

图7 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的术后胃肠道反应发生率的森林图Figure 7 Forest plot of the post-operative gastrointestinalreaction incidence for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment ofprimary hepatic carcinoma

5项研究[7，15，17，21-22]报道了患者术后恶心呕吐情况。各项研究间异质性较低（P=0.25，I2=24%），采用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示，榄香烯+TACE组患者术后恶心呕吐发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR=0.91，95%CI（0.74，1.11），P=0.34]。Meta分析结果见图8。

图8 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的术后恶心呕吐发生率的森林图Figure 8 Forest plot of the post-operative nausea and vomiting incidence for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

5项研究[7，15-16，21-22]报道了患者术后腹痛情况。各项研究间异质性较明显（P=0.005，I2=70%），采用随机效应模型合并数据。Meta分析结果显示，榄香烯+TACE组患者术后腹痛发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR=0.94，95%CI（0.78，1.15），P=0.56]。Meta分析结果见图9。

图9 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的术后腹痛发生率的森林图Figure 9 Forest plot of the post-operative abdominalpain incidence for transhepatic arterial perfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

5项研究[7，13，15-16，18]报道了患者术后骨髓抑制情况。5项研究间无明显异质性（P=0.44，I2=0%），采用固定效应模型合并数据。Meta分析结果显示，榄香烯+TACE组患者的术后骨髓抑制发生率低于对照组，其差异有统计学意义[RR=0.76，95%CI（0.59，0.97），P=0.03]。Meta分析结果见图10。

图10 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的术后骨髓抑制发生率的森林图Figure 10 Forest plot of the post-operative myelosuppression incidence for transhepatic arterialperfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterialchemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

2.4 发表偏倚分析 以报道近期疗效的10篇文献为对象绘制倒漏斗图，分析发表偏倚情况。结果显示，纳入文献均在漏斗之内，但两侧散点分布对称性较差，提示存在一定的发表偏倚。结果见图11。

图11 经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌研究的发表偏倚分析Figure 11 Publication bias analysis of the included studies on transhepatic arterial perfusion of elemenum emulsion combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of primary hepatic carcinoma

3 讨论

原发性肝癌具有恶性程度高、起病隐匿、早期无明显症状、进展快、易转移、病死率高等特点。因原发性肝癌患者在中晚期可出现肝区疼痛、肝脾肿大、黄疸、腹水等症状，故中医学将其归属“肝积”“积聚”“癥瘕”“臌胀”“黄疸”“胁痛”等范畴。肝癌的发病缘于脏腑气血亏虚，加之七情内伤、饮食损伤、邪毒入侵，致虚、瘀、毒、湿、热蕴结于肝，日久凝结成肿块，从而发为肝癌。本病属本虚标实、虚实夹杂之证[23]。

莪术味苦、辛，性温，归肝、脾两经，具有行气破血、消积止痛之功，可用于治疗癥瘕痞块、胸痹心痛、血滞经闭、食积胀痛等[24]。宋代苏颂的《本草图经》言莪术为“治积聚诸气，为最要之药。”榄香烯乳剂由中药莪术的提取物组成，主要成分为β-榄香烯、δ-榄香烯和γ-榄香烯，均为有效的活性抗癌成分。研究[10，25-26]表明，榄香烯可诱导肝癌细胞的凋亡，抑制肝癌细胞的增殖，降低肝癌细胞的侵袭和转移，阻滞肝癌细胞的周期，抑制和破坏肝癌细胞的血管生成，并能增强机体抗肿瘤免疫应答，因此目前榄香烯乳剂广泛用于治疗恶性肿瘤。同时，榄香烯作为乳剂，采用高浓度直接灌注到瘤体血管内，可起到一定的栓塞新生的微肿瘤血管作用[20]。

本研究共纳入12项RCTs，涉及患者635例。Meta分析结果显示，与对照组比较，肝动脉灌注榄香烯乳剂联合TACE治疗原发性肝癌能提高肝癌患者的近期疗效，降低术后骨髓抑制的发生率（P＜0.05）；在提高1年生存率方面，其差异倾向于有统计学意义（P=0.05），但对于提高半年生存率及改善发热、胃肠道不良反应方面的系统评价上，差异并无统计学意义（P＞0.05）。结果提示经肝动脉灌注榄香烯乳剂联合TACE能改善中晚期原发性肝癌患者的近期疗效，减少术后不良反应。

本研究仍存在一定的局限性：①纳入文献均为中文文献，可能存在一定的地域及种族差异；②纳入研究涉及的患者例数较少，纳入文献总体质量不高；③所有纳入研究病例基本资料如年龄、性别、肿瘤分级以及纳入研究的化疗用药、疗程不完全一致，可能造成一定的临床异质性；④远期的随访情况不明，药物的安全性有待进一步研究；⑤只有1项研究[16]提及了纳入病例的中医证型，其余研究均未提及中医辨证分型及舌脉等相关信息。以上原因均会影响结果的评价。故研究结论有待开展更多高质量的大样本、多中心的随机双盲临床实验进一步验证。